脂蛋白a、載脂蛋白B在冠狀動脈粥樣硬化性心臟病診治中的應用進展

任曉宇 周白麗

【摘要】 血脂異常是導致動脈粥樣硬化最重要的危險因素。脂蛋白a[Lp （a）]和載脂蛋白B（Apo B）是兩個重要的指標。本質上，它們是兩種特殊類型的脂蛋白膽固醇，主要參與脂質代謝和膽固醇在體內的轉運。它們在動脈粥樣硬化的發生和發展中起著至關重要的作用，Lp （a）也是導致動脈粥樣硬化性心血管疾病的獨立危險因素。目前有相關研究已經表明Lp （a）、Apo B對于本病的防治有重大應用價值，并將此作為疾病風險評估指標，指導相關的臨床決策。本文綜述了Lp （a）和Apo B的結構和代謝特性，動脈粥樣硬化過程中涉及的機制，動脈粥樣硬化性心臟病的預防和治療及研究進展。

【關鍵詞】 脂蛋白a 載脂蛋白B 冠狀動脈粥樣硬化性心臟病

[Abstract] Dyslipidemia is the most important risk factor leading to atherosclerosis. Lipoprotein a [Lp （a）] and apolipoprotein B （Apo B） are two important indicators. Essentially， they are two special types of lipoprotein cholesterol that are mainly involved in lipid metabolism and cholesterol transport in the body. They play a crucial role in the occurrence and development of atherosclerosis， and Lp （a） is also an independent risk factor for atherosclerotic cardiovascular disease.At present， relevant studies have shown that Lp （a） and Apo B have great application value in the prevention and treatment of this coronary atherosclerotic heart disease （CHD）， and they are used as disease risk assessment indicators to guide relevant clinical decisions. This article reviews the structure and metabolic properties of Lp （a） and Apo B， the mechanisms involved in atherosclerosis process， the prevention and treatment of atherosclerotic heart disease， and research progress.

[Key words] Lipoprotein a Apolipoprotein B Coronary atherosclerotic heart disease

First-author's address： Graduate School of Qinghai University， Xining 810000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.13.041

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，簡稱冠心病（CHD），是一種由于冠狀動脈血管發生動脈粥樣硬化病變而引起血管腔狹窄或阻塞，造成心肌缺血、缺氧或壞死而導致的心臟病，近年來其發病率和死亡率一直居高不下。血脂異常是動脈粥樣硬化進展的重要因素，而動脈粥樣硬化是冠心病的病理基礎，因此目前認為血脂代謝與冠心病的發生密切相關[1]。

Lp （a）是一種特殊的脂蛋白膽固醇，由1分子低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和1分子載脂蛋白A[Apo（a）]以二硫鍵共價結合而形成的脂蛋白，在動脈粥樣硬化的形成過程中發揮著重大作用[2]。Apo B是低密度脂蛋白（LDL-C）、極低密度脂蛋白（VLDL-C）、脂蛋白（a）的主要蛋白質成分，這種特殊的脂質成分也參與著動脈粥樣硬化的形成過程[3]。含有脂蛋白的Apo B作為導致動脈粥樣硬化形成的風險的作用已得到充分證實[4]。測量Apo B血漿濃度可以預測心血管風險，并作為疾病嚴重程度的標志[5]。但是目前國內關于Lp （a）和Apo B對于冠狀動脈粥樣硬化性心血管疾病關系的研究相對較少，限制了其在臨床上的運用價值。本文綜述了Lp （a）和Apo B的結構和代謝特性，在動脈粥樣硬化過程中涉及的機制，動脈粥樣硬化性心臟病的預防和治療及研究進展。

1 Lp（a）與Apo B的結構和代謝特性

Lp （a）由1分子低密度脂蛋白（LDL）和1分子Apo（a）共價結合形成，并與二硫鍵結合[6]。在電子顯微鏡下，Lp （a）呈球形，直徑約為21 nm，密度約為1.05～1.10 g/mL。Lp （a）與LDL的不同之處在于，Lp （a）不能由極低密度脂蛋白（VLDL）轉化形成，也不能轉化為其他脂蛋白，是一類由肝臟合成的特殊脂蛋白。目前，對血漿中Lp （a）的清除途徑和機制知之甚少，但大多數研究認為，Lp （a）的大部分清除是通過肝臟中的LDL受體進行的，一小部分也可以通過腎臟和其他通道進行清除[7]。

Apo B是乳糜微粒、極低密度脂蛋白（VLDL）、中密度脂蛋白（IDL）和低密度脂蛋白（LDL）顆粒的主要載脂蛋白。截至目前，共發現5種Apo B成分，分別是Apo B48、Apo B100、Apo B26、Apo B74及少量Apo B50，其中以Apo B48和Apo B100最為重要。Apo B48在血液中的成分極少，僅占5%左右，主要的合成場所在位于小腸，參與乳糜微粒的組裝和分泌，將來源于食物中的甘油三酯（TG）轉運入血，在血液循環和代謝過程中一直存在于乳糜微粒中，不轉移到其他脂蛋白顆粒上，故Apo B48也可作為乳糜微粒的標志。Apo B100主要的合成場所位于肝臟，參與VLDL的合成和分泌，將甘油三酯由肝內轉運至肝外，主要存在于低密度脂蛋白中。Apo B100相對分子質量約55.0×104 Da，是由4 536個氨基酸殘基構成的單一多肽鏈，呈網狀包繞整個低密度脂蛋白分子[8-9]，Apo B的兩個主要亞類為Apo B48或Apo B100。

2 Lp （a）和Apo B參與動脈粥樣硬化

冠狀動脈粥樣硬化的發病機制復雜，目前認為導致其發生發展的主要原因是由血脂異常引起的，血脂異常通常指的是總膽固醇水平≥6.19 mmol/L，高水平的TG（TG≥2.3 mmol/L）和/或LDL-C（LDL-C≥3.6 mmol/L），和/或低水平的高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）（HDL-C≤1.0 mmol/L）[10]。

2.1 Lp （a）參與動脈粥樣硬化 Lp （a）含有LDL-C和Apo （a），這種特殊的結構組合使得Lp （a）能夠促進動脈粥樣硬化（由LDL樣部分介導）和血栓形成[有Apo （a）部分介導]，這些過程共同引發了惡性事件，如心肌梗死（MI）和缺血性中風。Lp （a）可以與纖溶酶原競爭內皮細胞和單核細胞的結合，這是由Apo （a）分子中kringle結構域的賴氨酸結合位點介導的，導致動脈粥樣硬化。同時Apo （a）與纖溶酶原分子的結構同源，使得Lp （a）具備了促進血栓形成的能力[6，11]。一項為期3年的觀察性研究共納入176名ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者，結果表明，Lp （a）水平較高的患者的主要心血管不良事件（MACE）發生率高于Lp （a）水平較低的患者，表明MACE事件與Lp （a）水平密切相關[12]。在一項共納入CHD患者183例，非CHD患者160例的研究中，測量患者血中Lp （a）濃度。結果顯示：CHD組Lp （a）水平顯著高于對照組（P<0.05）。證明Lp （a）升高與CHD事件的發生獨立相關，Lp （a）的臨床應用價值較其他血清常用指標的價值更高[13]。

2.2 Apo B參與動脈粥樣硬化 在動脈壁內捕獲Apo B脂蛋白顆粒是啟動和驅動動脈粥樣硬化的基本步驟，并且貫穿從開始到結束整個過程，Apo B顆粒在動脈腔內的濃度對動脈壁捕獲的Apo B顆粒數量起著決定性作用[5]。Apo B顆粒滯留在動脈管腔會導致動脈粥樣硬化膽固醇沉積在管壁上[14]，包括膽固醇且富含甘油三酯的Apo B脂蛋白在動脈壁內被保留和修飾，保留和修飾的Apo B脂蛋白在動脈壁引起細胞反應，從而進一步加速脂蛋白保留和病變的發展，導致動脈粥樣硬化[15]。研究表明，與總膽固醇（TC）或LDL-C相比，Apo B是更準確地心血管風險預測因子，隨后的前瞻性觀察研究證實了這些發現[5]。同樣，在對233 455名受試者和22 950例心血管事件的meta分析中，發現Apo B是所有選定參數中最有效的心血管風險預測因子[16]。

3 Lp （a）與Apo B在動脈粥樣硬化性心血管疾病中的預防價值

3.1 Lp （a）在動脈粥樣硬化性心血管疾病中的預防價值 許多研究表明，Lp （a）已成為動脈粥樣硬化的獨立危險因素，80%的正常人的Lp （a）水平低于200 mg/L，通常以300 mg/L為分界點，超過這個水平，冠心病的風險將顯著增加[17]。在Tsimikas等的研究中，證明當LDL-C達到1.62 mmol/L時，相當于Lp（a）大于50 mg/dL患者的LDL-C水平，但與Lp（a）水平低于50 mg/dL的患者相比動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）事件發生的風險增高達到90%[18]。在英國生物銀行的一項研究中，在460 000人中采取廣泛多樣的Lp （a）樣本，以此表明Lp （a）與ASCVD的風險。結果表明，Lp （a）水平每增加50 nmol/L，ASCVD的標準化風險增加11%，表明Lp （a）是ASCVD事件發生的獨立風險因素[19]。一項對中國人群中大規模的觀察性研究中，共納入1 522例急性心肌梗死（AMI）的患者和1691例無心血管疾病的患者作為對照組，多變量調整分析結果顯示：與對照組（LDL-C<2.6 mmol/L和Lp （a）的第1個五分位數）相比，在LDL-C水平較高的患者首次發生AMI的OR值為2.66；在Lp（a）五分位數中，僅較高Lp （a）的AMI的OR值為1.51、1.84、1.86和2.66。證明Lp （a）與中國漢族人群首次發病AMI中的LDL-C相互作用，Lp （a）值升高，患首次發生AMI的風險值升高[20]。

3.2 Apo B在動脈粥樣硬化性心血管疾病中的預防價值 Apo B同樣作為粥樣硬化的重要形成因素，對CHD風險的預測及降脂療效的評估具有重要價值。正常人群中血清Apo B水平大多在80～110 mg/dL之間。《2018美國心臟學會（AHA）膽固醇管理指南》將Apo B作為預防心血管疾病的重要靶標，該指南亦指出測量Apo B的相對指征為：甘油三酯≥200 mg/dL，Apo B>130 mg/dL的水平相當于LDL-C≥160 mg/dL的水平，這造成了增加ASCVD事件的風險，指出持續升高的Apo B是增加冠心病風險的重要因素[21]。文獻[17]《中國成人血脂異常防治指南（2016年修訂版）》中，并未將Apo B作為評估ASCVD事件的干預指標和治療目標，但將Apo B和/或Apo B/Apo A1比值作為評估心血管疾病風險的重要指標，并指導相關臨床決策。在Pischon等人的研究中，對18 225名健康參與者進行為期6年的跟蹤隨訪，其中的266人在此隨訪期間患有非致死性心肌梗死或致死性冠心病，通過整理分析受試者的Apo B，LDL-C、HDL-C、TG和Lp （a）水平后，發現Apo B水平升高會增加冠心病的風險[22]。在董瑩等[23]的研究中，對8 728例研究對象進行為期6.35年的隨訪，其中88例發生了CHD事件，結果證明，隨著Apo B/Apo A1比值的升高，冠心病事件發生的事件也明顯增加。因此，在中國人群中預防冠心病發生事件需要關注Apo B和/或Apo B/Apo A1比值，可極大減少CHD事件的發生率，致殘率及死亡率。

4 最新治療進展

血脂異常尤其是LDL-C升高，是冠心病形成和發展的關鍵因素。LDL-C水平越低，患者面臨的風險越低。許多臨床研究已經證實，只要血液中LDL-C水平降低，動脈粥樣硬化的發生就會延遲或減少。目前，降低低密度脂蛋白膽固醇的藥物主要有他汀類藥物、依折麥布、前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶9型抑制劑（PCSK9）、煙酸和反義寡核苷酸等。

4.1 他汀類藥物和依折麥布的降脂療效 使用他汀類藥物可顯著降低LDL-C水平，在顯示高強度他汀類藥物治療效果的試驗中，患者的LDL-C與基線相比每日劑量可降低≥50%。在顯示中等強度他汀類藥物治療療效的試驗中，患者的LDL-C通常較基線每日劑量降低25%～50%。接受80 mg阿托伐他汀的患者平均LDL-C為77 mg/dL，大多數患者達到<100 mg/dL，而接受10 mg阿托伐他汀的患者平均LDL-C為101 mg/dL。對于患有急性冠狀動脈綜合征（ACS）患者，在單獨應用最大耐受劑量他汀藥物治療后，LDL-C仍然≥70 mg/dL（≥1.8 mmol/L）的病人，在此基礎上可聯合應用依折麥布，達到進一步降低患者LDL-C水平的目的[24]。在使用最大耐受劑量的他汀類藥物和依折麥布治療后，LDL-C仍然≥70 mg/dL（≥1.8 mmol/L），可繼續加用PCSK9降低患者LDL-C水平[3]。但在應用他汀類藥物后，患者Lp （a）水平較正常值平均升高約11%，甚至部分患者升高幅度達50%。因此，在運用他汀類藥物降脂的同時，需要注意Lp（a）的繼發性升高導致的主要不良心血管事件[2]。有研究證實ApoB/Apo（a）1比值是他汀類藥物治療后主要冠狀動脈事件發生的最強預測因子，而Apo B可有效地反映預后。與LDL-C相比，Apo B可以更好地評價他汀類藥物的心血管保護效應。另外，單獨使用他汀類藥物可將Apo B水平降低19%～42%[25]。

4.2 PCSK9的降脂療效 PCSK9是一種新型的降脂藥物，主要由肝臟表達并分泌到循環系統中，目前研究發現，PCSK9抑制劑可通過增強LDLR再循環或其他肝受體對Lp （a）的攝取和清除，從而降低Lp （a）的水平[26]。Alirocumab是一種PCSK9抑制劑，在一項Ⅱ期臨床研究中，給予108名高Lp （a）患者每兩周服用150 mg Alirocumab治療，與安慰劑相比，他們的Lp （a）水平降低了30.3%[27]。Evolocumab是PCSK9的另一種抑制劑，在另一項研究中，1 359例Lp （a）升高的患者接受了PCSK9抑制劑Evolocumab治療2周，發現這些患者的血中Lp （a）水平均出現了不同程度的降低，另外也發現了LDL-C和Apo B降低的情況，因此并不確定究竟是由于Lp （a）降低還是Apo B降低哪種原因導致患CHD的風險降低，還有待進一步研究[26，28]。

4.3 其他的降脂藥物 煙酸是一種B族維生素，根據相關研究，煙酸可使Lp （a）水平降低30%，同時，煙酸可升高HDL-C、減少Apo B相關的脂顆粒，但由于其安全性較低，臨床實踐中較少應用[29]。盡管煙酸作為傳統的降脂藥物，能顯著改善HDL和TG水平，但是國外的一項研究發現，對動脈粥樣硬化性心血管疾病和LDL<70 mL/dL（1.81 mg/L）患者進行為期36個月的隨訪，期間用他汀類藥物加煙酸治療，在心血管疾病動脈粥樣硬化方面并沒有明顯改善[30]。反義寡核苷酸是一類人工合成的核酸類似物，可選擇性地結合靶mRNA，阻止它們的翻譯和分泌[31]。據相關研究表明，反義寡核苷酸可將Lp （a）和氧化磷脂（OxPL）降低78%～90%，且無明顯的不良反應[29]。另外，Mipomersen是一類可抑制Apo B100合成以減少VLDL合成、降低循環血中致動脈粥樣硬化脂蛋白濃度、達到治療高膽固醇血癥和降低動脈粥樣硬化風險的反義寡核苷酸，顯著降低循環LDL-C和Lp （a）水平，減少重大心血管不良事件，如心肌梗死和心臟病[32]。

5 小結

目前，國內對Lp （a）和Apo B的研究相對較少，有相關證據表明Lp （a）和Apo B在脂蛋白的代謝及動脈粥樣硬化過程中參與并發揮了關鍵作用，可作為強有力的預測ASCVD的預測因子，但證據不足。另外有證據表明，降低Lp （a）水平越低，患者患CHD的風險越低。目前大多數血脂指南仍將LDL-C作為ASCVD防治的首要靶點，亦有指南開始推薦Apo B作為ASCVD風險評估指標，以及藥物干預靶標。國內目前對Lp （a）和Apo B的認識尚不十分完整，因此，還需進一步加深在血脂領域的相關性研究，為動脈粥樣硬化的發生發展提供更加確鑿的證據。

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（收稿日期：2022-11-18） （本文編輯：占匯娟）