非典型影像學改變的兒童急性壞死性腦病三例并文獻復習

戴振源?黎雅婷?孔倩

【摘要】目的 探討兒童急性壞死性腦病（ANE）的臨床特點、治療及預后。方法 報道3例兒童ANE病例。分別使用中文檢索詞“急性壞死性腦病”，英文檢索詞“acute necrotizing encephalopathy”，對PubMed、Web of Science、 CNKI 及萬方數據知識服務平臺收錄的近10年的文獻進行檢索，分析14歲以下非典型影像學改變ANE患兒的資料。結果 3例兒童ANE病例均以發(fā)熱、抽搐起病，頭顱CT僅表現為腦水腫，短期進展為MODS后死亡。檢索文獻后收集到19例非典型影像學改變的ANE患兒。聯(lián)合大劑量糖皮質激素（激素）沖擊、靜脈滴注人免疫球蛋白、血漿置換、抗病毒及靶向治療的療效不確切，有幸存活者大多遺留后遺癥。結論 ANE較罕見，病情進展快、病死率極高、預后極差，病因機制未明確，尚無有效的治療手段。既往診斷標準以典型MRI表現作為主要依據并不符合臨床實踐，很可能延誤診治。因此在某些病毒流行季節(jié)針對急性腦功能障礙患兒，有必要放寬影像學診斷標準，或結合臨床制定積分診斷標準，以利于早期診斷及啟動積極干預和治療。臨床醫(yī)師也應注意提高對ANE的認識，以免漏診、誤診。

【關鍵詞】急性壞死性腦病；兒童；炎癥風暴

Acute necrotizing encephalopathy with atypical radiographic features： a report of 3 pediatric cases and literature review

Dai Zhenyuan， Li Yating， Kong Qian. Department of Pediatrics， the Third Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University， Guangzhou 510630， China

Corresponding author，Kong Qian， E-mail： kongq@mail.sysu.edu.cn

【Abstract】Objective To investigate clinical characteristics， treatment and prognosis of acute necrotizing encephalopathy （ANE） in children. Methods Three pediatric cases of ANE were reported. Literature review was conducted from PubMed， Web of Science， CNKI and Wanfang Data in recent 10 years by using the searching word of “acute necrotizing encephalopathy” in both Chinese and English. Clinical data of children with ANE under the age of 14 who had atypical radiographic features were collected and analyzed. Results All three pediatric cases of ANE presented with fever and convulsion as the initial symptoms. CT scan of the head revealed cerebral edema alone. The patients died after rapid progression into multiple organ dysfunction syndrome （MODS）. After literature review， 19 pediatric cases of ANE with atypical radiographic features were collected. Clinical efficacy of combined use of high-dose glucocorticoid （hormone） shock， intravenous infusion of human immunoglobulin， plasma exchange， antiviral and targeted therapy remained elusive. A majority of survivors developed sequela. Conclusions ANE is a rare disease with rapid progression， extremely high mortality， poor prognosis and unknown pathogenesis. No effective treatment is available. Previously， diagnostic criteria of ANE are determined based on typical MRI features， which are not in accordance with clinical practice and may delay the diagnosis and treatment. Therefore， for children with acute brain dysfunction in seasons when viral diseases are prevalent， it is necessary to lift restrictions on imaging diagnostic criteria， or develop a new scoring diagnostic criterion combined with clinical practice， which is conducive to prompt clinical diagnosis and active intervention and treatment for ANE. Clinicians should deepen their understanding of ANE and avoid missed diagnosis and misdiagnosis.

【Key words】Acute necrotizing encephalopathy； Children； Inflammatory storm

急性壞死性腦病（ANE）是一種罕見但獨特的急性腦病，自1995年由Mizuguchi等［1］首次命名、描述并提出診斷標準后逐漸引起國內外學者的關注，目前全球范圍均有散發(fā)病例，多見于兒童。該病進展快、診斷困難，病因機制不明確，極易被誤診、漏診，病死率極高。現總結本院收治的3例非典型影像學改變的ANE兒童病例，并檢索相關文獻進行分析，以期提高兒科醫(yī)師對ANE的認識和救治水平。

對象與方法

一、收集3例兒童ANE病例的病歷資料

收集本院收治的3例ANE患兒的臨床資料，包括病史、體格檢查、輔助檢查、治療及預后等。

二、文獻檢索

分別使用中文檢索詞“急性壞死性腦病”，英文檢索詞“acute necrotizing encephalopathy”，對PubMed、Web of Science、 CNKI及萬方數據知識服務平臺2013年1月至2022年12月收錄的近10年的文獻進行檢索，收集并分析14歲以下非典型影像學改變ANE患兒的臨床特點、治療及轉歸預后。

結果

一、3例ANE患兒的病歷資料

例1? 患兒女，4歲11個月，體重16.5 kg，廣州人。因“發(fā)熱2 d，抽搐2次”于2022年6月5日入院。患兒2 d前于受涼后出現發(fā)熱，伴寒戰(zhàn)、頭痛、煩躁，無皮疹，大小便正常。近1 d出現非噴射狀嘔吐及抽搐，5 min內緩解。近半日頻繁出現四肢抖動，遂到本院就診。患兒母親14歲時被診斷為“SLE”，患兒既往史、個人史、家族史無特殊，從未接種流行性感冒（流感）及手足口疫苗。

體格檢查：體溫37.5℃，脈搏90次/分，呼吸22次/分，血壓112/81 mmHg（1 mmHg = 0.133 kPa），意識模糊，肢端暖，新生兒末梢循環(huán)（CRT）2 s，全身無皮疹。頸軟無抵抗，雙側瞳孔直徑3 mm，等圓等大，直接及間接對光反射靈敏。咽充血（+），呼吸45次/分，三凹征（+），雙肺呼吸音粗，未聞及啰音。心、腹查體無特殊。四肢肌力、肌張力正常，反復四肢抖動。腦膜刺激征（-），病理征未引出，生理反射存在。

實驗室及輔助檢查：2022年6月5日血紅蛋白130 g/L，白細胞9.76×10⁹/L，中性粒細胞7.35×10⁹/L，血小板269×10⁹/L；CRP 2.5 mg/L，降鈣素原0.37 ng/mL，IL-6 78.95 pg/mL，IL-10 124 ng/mL；AST 91 U/L，ALT 98 U/L，血漿氨、總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素、血氣分析、血液生化、腎功能、心功能、N端腦鈉肽前體、凝血功能未見異常。多次查咽拭子示甲型流感病毒（甲流）、乙型流感病毒（乙流）、腸道病毒抗原、新型冠狀病毒（新冠病毒）核酸均（-）。單純皰疹病毒（HSV）抗體、結核抗體、肺炎支原體抗體、EB病毒（EBV）及巨細胞病毒（CMV）抗體、血培養(yǎng)均（-）。胸部X線片正常。頭顱CT平掃：腦溝、腦回稍窄。腰椎穿刺腦脊液外觀清亮，淡黃色，壓力205 mmH₂O（1 mmH₂O=0.009 8 kPa）；蛋白定性試驗（+++），紅細胞6×106/L，白細胞18×10⁶/L；糖6.67 mmol/L，氯122.9 mmol/L，蛋白6.307 g/L，腺苷脫氨酶 1 U/L；腦脊液培養(yǎng)、涂片均未見異常。

診治經過及病情轉歸：予脫水、頭孢曲松鈉（100 mg/kg，1次/日）+阿昔洛韋+磷酸奧司他韋抗感染、靜脈注射人Ig（1 g/kg）調節(jié)免疫、抗癲癇等治療，患兒仍頻繁四肢抖動、努嘴抿唇。數小時后再次抽搐、昏迷，口鼻涌出大量粉紅色泡沫痰、瞳孔散大且固定、低血壓、心音低鈍。予機械通氣，床邊心臟超聲顯示射血分數為36%。予甲潑尼龍18 mg/kg沖擊、利巴韋林抗病毒治療，并輔以升壓、營養(yǎng)心肌等治療。患兒循環(huán)極不穩(wěn)定，轉外院擬行體外膜肺氧合（EMCO）治療，但期間突發(fā)心率失常于2022年6月7日死亡。尸體解剖結果：病毒性心肌炎、病毒性腦膜炎、ANE、小腦扁桃體疝、雙肺彌漫性肺水腫、雙側血性胸腔積液、心包積液。

例2? 患兒男，4歲3個月，體重15 kg，廣州人。因 “發(fā)熱半日，抽搐1次”于2022年6月16日入院，患兒接觸“上呼吸道感染”家人后出現發(fā)熱，曾大發(fā)作抽搐1次，伴非噴射性嘔吐，持續(xù)15 min自行緩解后陷入淺昏迷。無皮疹，大小便正常。既往史、個人史、家族史無特殊，從未接種流感及手足口疫苗。

體格檢查：體溫38.3 ℃，脈搏150次/分，呼吸45次/分，血壓105/70 mmHg，淺昏迷，肢端涼，CRT 2 s，全身無皮疹。頸軟無抵抗，雙側瞳孔直徑3 mm，等圓等大，直接及間接對光反射消失。咽充血（+），三凹征（+），雙肺呼吸音粗，未聞及啰音。心、腹查體無特殊。肌力0級，肌張力正常，左側巴賓斯基征（+），提睪反射、腱反射消失。

實驗室及輔助檢查：2022年6月1日血紅蛋白 146 g/L，白細胞 7.12×109/L， 中性粒細胞0.50，血小板 206×10⁹/L；CRP 14.3 mg/L；AST 704 U/L，ALT 394 U/L；N端腦鈉肽前體3 126 pg/mL，乳酸脫氫酶1 407 U/L；尿素 10.5 mmol/L，肌酐 96 μmol/L，估算腎小球濾過率（eGFR） 39.93 mL/（min·1.73m²）。血氣分析示實際堿剩余-10.2 mmol/L，乳酸 2.5 mmol/L。凝血酶原時間 17.7 s， 凝血酶原活動度57%，活化部分凝血活酶時間 40.4 s。血漿氨、總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素、磷酸肌酸激酶、磷酸肌酸激酶同工酶正常。咽拭子示甲流（+）、乙流及新冠病毒核酸（-）。EBV抗體、CMV抗體、結核抗體、HSV抗體、血培養(yǎng)、血二代測序NGS均（-）。胸部CT示右肺及左肺上葉炎癥、右肺多發(fā)小囊性灶。頭顱CT示腦溝、腦裂、腦池、腦室較窄。見圖1。

診治經過及病情轉歸：立即予機械通氣，脫水，頭孢曲松鈉（100 mg/kg、1次/日）+磷酸奧司他韋抗感染。腰椎穿刺腦脊液外觀清亮，淡黃色，壓力 > 300 mmH₂O；蛋白定性試驗（+++），紅細胞180×10⁶/L，白細胞5×10⁶/L；糖3.15 mmol/L，氯126.5 mmol/L，蛋白9.96 g/L，腺苷脫氨酶 3 U/L；腦脊液培養(yǎng)、涂片均未見異常。患兒入院后出現瞳孔散大且固定，對光反射消失，血壓、血氧下降。心臟超聲示射血分數50%，左心室短軸縮短率23%。予擴容、強心、升壓，并予甲潑尼龍沖擊（15 mg/kg）、靜脈注射人Ig（1 g/kg）、血漿置換和血液濾過等治療。但患兒迅速出現MODS，2022年6月17日血乳酸升至21 mmol/L，N端腦鈉肽前體31 682 pg/mL，AST 14 717 U/L，ALT 6 212 U/L，總膽汁酸 114.6 μmol/L，凝血酶原時間 35.4 s， 凝血酶原活動度21%，活化部分凝血活酶時間 65.8 s。入院不到24 h血壓下降、心率失常后死亡。最終診斷及死亡原因：①ANE；②重癥甲流；③MODS。

例3? 患兒男，1歲1個月，體重9 kg，泉州人。因“發(fā)熱1日，抽搐半日”于2022年6月29日入院，患兒1 d前無誘因出現發(fā)熱，伴寒戰(zhàn)、頭痛、煩躁，無皮疹，小便正常。出現多次抽搐，肌張力升高，多次嘔吐胃內容物及排水樣便，予脫水及頭孢曲松（100 mg/kg）抗感染。患兒2月齡時曾被確診聲帶麻痹接受氣管造瘺術（氣切），后接受長期康復治療。既往曾行頭顱MRI示腦積水，未接受治療，目前生長發(fā)育與同齡兒相仿。從未接種流感及手足口疫苗。

體格檢查：體溫38.7 ℃，脈搏189次/分，呼吸50次/分，血壓97/67 mmHg。嗜睡，全身花斑紋，CRT 3 s，全身無皮疹。頸軟無抵抗，雙側瞳孔等大等圓，大小約3 mm，對光反射遲鈍。氣切狀態(tài)，呼吸50次/分，三凹征（-），雙肺呼吸音粗，可聞及痰鳴音。心、腹查體無特殊。肌力正常，陣發(fā)性肌張力增高。左側巴賓斯基征（+）。

實驗室及輔助檢查：2022年6月29日血紅蛋白 130 g/L，白細胞 8.31×10⁹/L，中性粒細胞0.59，血小板 217×10⁹/L，血清淀粉樣蛋白A 287.3 mg/L，超敏CRP 42.2 mg/L，IL-6 65.2 pg/mL， AST 49 U/L，ALT 26 U/L， N端腦鈉肽前體3 399 pg/mL。血氣分析示乳酸 6.1 mmol/L。血氨、黃疸、磷酸肌酸激酶、磷酸肌酸激酶同工酶、血液生化、腎功能、凝血功能正常。多次咽拭子示甲流、乙流及新冠病毒核酸（-）。EBV抗體、CMV抗體、結核抗體、HSV抗體均（-）。單側血培養(yǎng)示瓦氏葡萄球菌（+）。頭部CT示腦積水。胸部CT示雙肺多發(fā)炎癥，部分實變。

診治經過及病情轉歸：入院立即予機械通氣、糾正酸堿平衡、擴容、升壓，并予甲潑尼龍沖擊（15 mg/kg）、靜脈注射人Ig（1 g/kg）、美羅培南（40 mg/kg，1次/12 h）+奧司他韋、注射用丙戊酸鈉（德巴金）等治療。患兒出現低血壓、消化道出血、DIC、瞳孔散大且固定及對光反射消失、MOSD，治療4 h后復查AST 1 176 U/L，ALT 525 U/L，磷酸肌酸激酶110 U/L，磷酸肌酸激酶同工酶36 U/L，乳酸脫氫酶2 338 U/L，淀粉酶132 U/L。凝血酶原時間 40.9 s， 凝血酶原活動度18%，活化部分凝血活酶時間120.8 s。

IL-6 > 5 000 pg/mL。家屬拒絕行血漿置換。心臟超聲示射血分數64%，左心室短軸縮短率32%。2022年6月30日患兒腦干反射消失，血氣乳酸升至24 mmol/L，AST 17 014 U/L，ALT 8 156 U/L，N端腦鈉肽前體 >?35 000 pg/mL，磷酸肌酸激酶679 U/L，磷酸肌酸激酶同工酶66 U/L，乳酸脫氫酶 11 376 U/L，淀粉酶453 U/L，尿酸1 174 μmol/L，尿素13.74 mmol/L，肌酐189 μmol/L，eGFR 14.49 mL/（min·1.73m²）。凝血酶原時間 118.2 s， 凝血酶原活動度 5%，活化部分凝血活酶時間158.7 s。IL-6 4 087 pg/mL。2022年7月1日家屬放棄搶救后死亡。最終診斷及死亡原因：①ANE；②膿毒性休克。

3例患兒的臨床特點見表1。

二、非典型影像學改變的ANE兒童病例文獻檢索結果

收集到2013年1月至2022 年12月近10年文獻報道的非典型影像學改變的兒童ANE病例共19例（已剔除1例復發(fā)或家族性的ANE）。見表2。

討論

ANE較罕見，病因尚不明確，在已知病原體中以流感病毒及人類皰疹病毒（HHV）-6/6B最多見，其他腸道或呼吸道病毒散發(fā)，近期新冠病毒誘發(fā)的病例也逐漸增多。目前公認ANE的發(fā)病機制是細胞因子風暴學說［8］。血清IL-6是研究熱點，因其可預測嚴重程度：IL-6先于神經系統(tǒng)癥狀升高，在腦病極期最早回落。其峰值越低則預后越好，無腦干受累者的峰值在150 pg/mL左右；峰值 > 6 000 pg/mL提示腦干功能障礙；峰值 >?15 000 pg/mL者，即使接受糖皮質激素（激素）沖擊仍無法存活［9-10］。本研究的第3例ANE，起病時IL-6為65.2 pg/mL，4 h后復查 > 5 000 pg/mL，伴隨MODS及DIC，經治療后IL-6水平雖有回落，但MODS仍持續(xù)進展直至死亡。

1995年，Mizuguchi等［1］提出ANE的診斷標準仍沿用至今。該標準以典型頭顱MRI可見丘腦等多部位對稱性“同心圓樣”改變?yōu)橹饕罁?1］。頭顱MRI還可評估預后，80%腦干損傷存活者有較重后遺癥［12-14］。但ANE進展極快，很可能錯過檢查的時機，且發(fā)病早期影像學檢查結果未必出現異常，這增加了診斷的難度。本研究3例ANE入院前頭顱CT平掃均無典型改變，但病程進展及轉歸均符合ANE。回顧文獻報道非典型影像學改變的ANE病例，部分病例檢查無異常或非典型，部分病例病危無法完善檢查，但均通過尸解或臨床表現確診ANE。

ANE臨床表現和實驗室檢查無特異性，較常見AST和ALT升高，血小板、腦脊液蛋白、IL-6等可預測預后［11， 15］。據此形成ANE嚴重程度評分，劃分為低、中、高風險［16-17］。本研究3例ANE均被劃分為高風險，病死率極高。

ANE無特效治療，目前聚焦于壓制過度的免疫應答。盡早予以激素沖擊可能是最佳療法，但少數研究者認為激素只改變患者生存結局而不能減少后遺癥的發(fā)生率［14， 18-19］。靜脈注射人Ig療效也不確切［18， 21］。血漿置換可去除炎癥因子，顯著改善患者預后及腦電活動［22-24］。有研究顯示低溫療法可減少腦代謝和腦血流量，并減輕炎癥浸潤［25-26］。新近研究顯示托珠單抗對改善結局和預防殘疾有益，但可能不宜早期使用［9， 27-28］。

本中心認為早期有效控制顱內壓至關重要。本研究3例ANE的頭顱CT均提示腦水腫，病情進展迅速，只有迅速控制顱內壓，才能爭取時間壓制炎癥風暴。本中心推薦隆德概念管理ANE，包括：鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛或減少內源性兒茶酚胺釋放，即便意識障礙患者亦然；使用血管活性藥降低平均動脈壓及毛細血管間流體靜力壓；強調適度液體負平衡、補充血紅蛋白及白蛋白；避免高熱及二氧化碳潴留，維持氧供、抬高床頭，積極評估神經外科介入的時機等［29-30］。

兒童ANE臨床少見，患兒病情極危重、進展迅速、預后極差，目前診斷以典型MRI表現作為主要依據不符合臨床實踐、很可能延誤診治。在病毒流行季節(jié)，適當放寬影像學診斷標準，或制定新的積分診斷標準，有利于臨床診斷擴大表型的ANE，便于盡早干預。該病治療手段有限，控制顱高壓至關重要，抑制免疫風暴療效不確切，后續(xù)深入研究不同病因所致炎癥風暴亞型對靶向治療有指導意義。本研究病例數較少，存在局限性，因此仍需進行多中心、大樣本、長時間隨訪的研究以進一步探討。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2023-01-17）

（本文編輯：洪悅民）