沙庫巴曲纈沙坦對急性ST段抬高型心肌梗死合并HFpEF患者的療效

孔璨?彭輝

【摘要】目的 探討沙庫巴曲纈沙坦對急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）合并射血分數保留型心力衰竭（HFpEF）患者的治療效果。方法 選取STEMI合并HFpEF患者120例，隨機分為治療組與對照組各60例，治療組給予沙庫巴曲纈沙坦治療，對照組予以纈沙坦治療，連續治療6個月，記錄2組治療前及治療后1、3、6個月的靜息心率、實驗室指標水平［血漿N-端B型利鈉肽原（NT-proBNP）、血清生長分化因子-15（GDF-15）、血清親環素A］、左心室舒張功能指標［左心房容積指數（LAVI）、舒張早期二尖瓣血流速度/舒張早期二尖瓣環運動速度（E/e）］、UCG指標［LVEF、左心室后壁厚度（LVPW）、左心室收縮末期內徑（LVESD）、左心室舒張末期內徑（LVEDD）］以及隨訪期間發生的不良反應（睡眠障礙、心悸、低血壓）。結果 2組治療后1、3、6個月心率水平均隨時間推移而不斷改善，但2組相同時間點心率水平比較差異均無統計學意義（P均 > 0.05）。治療后1、3、6個月時，治療組NT-proBNP、GDF-15、親環素A水平、LVEF較對照組明顯改善，差異均有統計學意義（P均< 0.05）；治療后3、6個月時，治療組左心室舒張功能指標（LAVI、E/e）、UCG指標（LVPW、LVESD、LVEDD）較對照組明顯改善，差異均有統計學意義（P均 < 0.05）。2組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（χ²=2.679，P = 0.749）。結論 STEMI合并HFpEF患者應用沙庫巴曲纈沙坦可有效改善左心室舒張功能、改善左心室重構、抑制炎癥反應且安全性良好。

【關鍵詞】沙庫巴曲纈沙坦；急性ST段抬高型心肌梗死；射血分數保留型心力衰竭；心室重構

Clinical efficacy of sacubitril/valsartan in treatment of acute STEMI complicated with HFpEF Kong Can， Peng Hui. Department of Cardiovascular Medicine， People s Hospital of Xinjiang Uygur Autonomous Region， Urumqi 830000， China

Corresponding author， Peng Hui， E-mail： lucy-ph@163.cm

【Abstract】Objective To evaluate the clinical efficacy of sacubitril/valsartan in the treatment of acute ST-segment elevation myocardial infarction （STEMI） complicated with heart failure preserved ejection fraction （HFpEF）. Methods A total of 120 STEMI patients complicated with HFpEF were selected and randomly divided into the treatment and control groups. In the treatment group， patients were treated with sacubitril/valsartan and their counterparts in the control group were treated with valsartan for 6 months. The resting heart rate（HR），laboratory indexe（plasma N-terminal type B natriuretic peptide precursor （NT-proBNP） concentration， serum growth and differentiation factor-15 （GDF-15） concentration and serum cyclophilin A （CypA） concentration）， left ventricular diastolic function indexes（left atrial volume index （LAVI）， the ratio of early diastolic mitral valve flow velocity and early diastolic mitral valve ring movement velocity （E/e））， ultrasound cardiogram （UCG） indexes （left ventricular ejection fraction （LVEF）， left ventricular posterior wall thickness （LVPW）， left ventricular end-systolic internal diameter （LVESD） and left ventricular end-diastolic internal diameter （LVEDD））， and adverse events occurring during follow-up were recorded between two groups before and 1， 3 and 6 months after treatment with sacubitril/valsartan. Results In two groups， the resting HR was improved at 1， 3 and 6 months after corresponding treatment， and no significant difference was observed in the resting HR at the same time points between two groups （all P > 0.05）. At 1， 3 and 6 months after treatment， NT-proBNP， GDF-15 and CypA levels and LVEF in the treatment group were significantly improved compared to the control group， and the differences were statistically significant （all P < 0.05）. At 3 and 6 months after treatment， the left ventricular diastolic function indexes （LAVI and E/e） and UCG indexes （LVPW， LVESD and LVEDD） were more significantly improved than those in the control group， and the differences were statistically significant （all P < 0.05）. The incidence of adverse events （sleep disorder， palpitation and hypotension） was not significantly different between two groups （χ2 = 2.679， P = 0.749）. Conclusions Application of sacubitril/valsartanis an efficacious and safe treatment for STEMI patients complicated with HFpEF， which can effectively improve left ventricular diastolic function， enhance left ventricular remodeling and inhibit inflammatory response.

【Key words】 Sacubitril/valsartan； Acute ST-segment elevation myocardial infarction； Heart failure preserved ejection fraction；Ventricular remodeling

AMI是危害我國居民心血管健康的常見急危重癥，近年來，其發病率與病死率呈現快速上升的趨勢，心肌梗死后常會伴隨炎癥因子釋放、心室重構、心室功能障礙從而導致心力衰竭［1］。歐洲心臟病學會心力衰竭指南指出，在心力衰竭人群中約50%為射血分數保留型心力衰竭（HFpEF），部分可能進展為射血分數降低的心力衰竭，導致預后不良，需盡早糾正心力衰竭并阻止其進一步發展［2］。

因此急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）合并HFpEF患者應盡早行冠狀動脈血運重建，以減少心肌細胞壞死及盡早使用藥物抑制和逆轉心肌重構、改善心功能顯得尤為重要［3］。沙庫巴曲纈沙坦作為一種新型血管緊張素受體-腦啡肽酶的抑制劑，在抑制RASS系統的同時可有效抑制利鈉肽的降解，目前中國專家共識已推薦其用于射血分數低于正常值的心力衰竭患者，但其能否抑制和逆轉STEMI合并HFpEF患者心肌的重構，改善患者心功能，相關研究仍舊較少［4-6］。因此本研究旨在探討早期應用沙庫巴曲纈沙坦對STEMI合并HFpEF患者的治療效果。

對象與方法

一、研究對象

選取2021年2月至2022年2月新疆維吾爾自治區人民醫院收治的STEMI成功行急性PCI治療且合并HFpEF的患者120例。納入標準：①符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》中HFpEF的診斷標準；②符合《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南（2019）》中STEMI的診斷標準并于發病6 h內成功行急診PCI治療且罪犯血管TIMI血流3級；③心功能分級（Killip分級）Ⅱ～Ⅲ級［5-6］。

排除標準：①對沙庫巴曲纈沙坦、纈沙坦、任何輔料過敏者；②存在ACEI/ARB治療相關的血管性水腫既往病史的患者；③遺傳性/特發性血管性水腫患者；④重度肝功能損害、膽汁性肝硬化、膽汁淤積患者；⑤中期、晚期妊娠患者；⑥雙側腎動脈狹窄；⑦血壓低于90/60 mmHg（1 mmHg =?0.133 kPa）；⑧惡性腫瘤；⑨精神或認知功能障礙；⑩肺栓塞；?重癥感染；?貧血（血紅蛋白濃度：男性 < 120 g/L、女性 < 110 g/L）；?自身免疫性疾病；?腦血管疾病患者；?Ⅱ度及以上房室傳導阻滯；?既往接受過PCI治療的患者；?慢性腎功能不全尿毒癥期；?既往行先天性心臟病手術的患者。

采用隨機數表法將研究對象分為治療組和對照組各60例，2組患者治療前一般資料比較，差異均無統計學意義（P均 > 0.05），具有可比性，見表1。本研究經新疆維吾爾自治區人民醫院醫學倫理委員會審核批準（批號：KY20180118156），所有研究對象對本研究知情并已簽署知情同意書。

二、研究方法

研究對象均參照指南予以冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心病）二級預防治療、標準抗心力衰竭治療［5-6］。對照組予以纈沙坦（海南皇隆制藥股份有限公司，國藥準字：H20050508，規格：80 mg/片）治療，起始劑量為40 mg，每日2次，后根據血壓可調整用量為80 mg，每日2次。治療組給予沙庫巴曲纈沙坦（北京諾華制藥有限公司，國藥準字：J20190002，規格100 mg/片）治療，起始劑量為50 mg，每日2次，后根據血壓調整，最大劑量為200 mg，每日2次。

三、觀察指標

2組治療前及治療后1、3、6個月，檢測患者靜息心率、實驗指標、左心室舒張功能指標、UCG指標。靜息心率水平：使用麥迪克斯（MECG-300）心電圖儀檢測靜息心率（安靜休息30 min，近期未飲用咖啡、濃茶、功能性飲料等）。

實驗室指標：檢測血漿N-端B型利鈉肽原（NT-proBNP）、血清生長分化因子-15（GDF-15）、血清親環素A水平。NT-proBNP檢測：抽取患者靜脈全血，5 min內使用FLEX 全自動熒光免疫分析儀，通過免疫熒光法測定。GDF-15、親環素 A檢測：晨起時取空腹靜脈血4～5 mL，20 min內使用離心機以3 000 r/min離心15 min，取上清液于-80℃冰箱中保存，后期批量使用ELISA法檢測，試劑盒廠家：上海酶聯生物科技有限公司，操作步驟按說明書進行。

左心室舒張功能指標：使用Vivid E9（GE公司）心臟彩超儀，應用脈沖多普勒測量舒張早期二尖瓣前向血流速度，應用組織多普勒測量二尖瓣環的運動速度并計算舒張早期二尖瓣血流速度/舒張早期二尖瓣環運動速度（E/e）；以改良Simpson法測量左心房容積并計算左心房容積指數（LAVI）。

UCG指標：使用Vivid E9（GE公司）心臟彩超儀，以改良Simpson法測量LVEF、應用M型超聲在左室長軸切面測量左心室后壁厚度（LVPW）、左心室收縮末期內徑（LVESD）、左心室舒張末期內徑（LVEDD）。

四、觀察并記錄治療期間患者不良反應發生情況

不良反應主要包括睡眠障礙（睡眠量的不正常、睡眠中的發作性異常）、心悸（心慌不安、心跳劇烈、不能自主、呈一過性和陣發性）、低血壓。

五、統計學處理

采用SPSS 25.0軟件進行統計學分析，計量資料以表示，組間比較采用重復測量的方差分析（時間點的比較采用兩獨立樣本的t檢驗），計數資料以例數表示，組間比較采用χ²檢驗。P < 0.05為差異有統計學意義。

結果

一、治療組和對照組基線資料的比較

治療組和對照組治療前一般資料比較，差異均無統計學意義（P均> 0.05），具有可比性。見表1。

二、治療組和對照組靜息心率水平比較

治療組和對照組靜息心率水平的比較差異無統計學意義（F_組間 = 0.095，P_組間= 0.758），2組患者心率隨時間的推移有降低的趨勢（F_時間=?2 120.32，P_時間< 0.001），分組與時間有交互效應（F_交互= 11.120，P_交互< 0.001）。見表2。

三、治療組和對照組實驗室指標的比較

治療組和對照組NT-proBNP、GDF-15、親環素A 比較，差異均有統計學意義（F_{NT-proBNP組間}= 134.581，P < 0.001；F_GDF-15組間= 26.627，P < 0.001； F_{親環素A組間}= 10.981，P < 0.001）。上述指標隨時間的推移均有降低的趨勢（F_{NT-proBNP時間}= 16 485.643，P_時間< 0.001；F_GDF-15時間= 42 542.193，P_時間< 0.001；?F_{親環素A時間}= 19 799.202，P_時間 < 0.001），分組與時間有交互效應（FNT-proBNP_交互= 336.156 ，P_交互< 0.001；F_GDF-15交互= 82.293，P_交互< 0.001； F_{親環素A交互}= 58.188，P_交互< 0.001）。見表2。

四、治療組和對照組左心室舒張功能指標比較

治療組和對照組LAVI比較差異有統計學意義（F_組間= 7.592，P_組間＝ 0.007），2組E/e比較，差異無統計學意義（F_組間= 1.778，P_組間＝ 0.185）。2組的左心室舒張功能指標（LAVI、E/e）隨時間的推移均有降低的趨勢（F_LAVI時間= 36 603.523，P_時間< 0.001； F_E/e時間= 270.977，P_時間< 0.001），分組與時間有交互效應（F_LAVI交互 = 7 120.166，P_交互 < 0.001；F_E/e交互= 22.532，P_交互< 0.001）。見表3。

五、治療組和對照組UCG指標比較

治療組和對照組的LVEF、LVEDD、LVESD比較，差異均有統計學意義（F_LVEF組間= 300.050，P_組間LVEDD組間= 29.623，P_組間< 0.001；F_LVESD組間= 29.439，P_組間< 0.001），2組LVPW比較，差異無統計學意義（F_組間= 0.560，P_組間= 0.456）。2組的UCG指標隨時間的推移均有改善的趨勢（F_LVEF時間= 5 922.636，P_時間 < 0.001；F_LVPW時間=1 015.968，P_時間< 0.001；F_{LVEDD 時間}= 5 055.178，P_時間< 0.001；F_LVESD時間= 2 297.831，P_時間< 0.001），分組與時間有交互效應（F_LVEF交互= 340.743，P_交互< 0.001；F_LVPW交互= 73.669，P_交互< 0.001；F_LVEDD交互= 670.388 ，P_交互< 0.001；F_LVESD交互= 252.321，P_交互< 0.001）。見表4。

六、治療組和對照組不良反應發生情況比較

隨訪過程中，治療組睡眠障礙5例、心悸5例、低血壓6例；對照組睡眠障礙5例、心悸3例、低血壓2例，2組低血壓均可通過調整藥物用量后糾正，2組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（χ² = 2.679，P = 0.749）。

討論

《中國心血管健康與疾病報告2021》指出，我國心血管疾病的發病率正呈現逐年上升的趨勢，接近居民死因的50%，AMI從中占據著重要的位置，其最常見的并發癥即心力衰竭［1，7］。目前研究認為，神經-內分泌系統激活、心室重構是心力衰竭發生和發展的關鍵因素［8］。因此適度抑制神經-內分泌系統的激活以及改善心室的重構，對于STEMI合并HFpEF患者而言顯得至關重要。沙庫巴曲纈沙坦作為新型血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑，具有抑制心室重構、逆轉心肌肥厚等多重作用［9］。但國內專家共識和指南并沒有明確將其推薦用于STEMI或HFpEF患者的治療［4-6］。

GDF-15是生長轉化因子大家族中的一員，主要執行生長及自我修復的工作，當心肌細胞處于缺血、缺氧情況下時，GDF-15可呈現高水平表達，啟動自我保護程序，通過抑制中性粒細胞浸潤、炎癥反應，以保護缺血心肌、減少心肌細胞的缺血再灌注損傷，抑制心肌細胞的凋亡及重構［10-12］。

親環素A是較早發現的親環類蛋白之一，正常情況下主要分布于胞質中，在心血管系統方面，親環素A可促進冠狀動脈粥樣硬化與冠狀動脈狹窄程度相關，其水平偏高是PCI術后患者近期發生缺血性并發癥的重要危險因素［13］。當缺血性事件發生時，親環素A大量釋放入血，激活單核細胞系統并分泌大量炎癥因子，加重心肌細胞的炎癥反應，使患者病情惡化［14］。

本研究結果顯示，2組的心率、實驗室指標、左心室舒張功能指標、UCG指標均隨時間而不斷改善，其中在治療后1個月時，治療組即較對照組可明顯降低NT-proBNP及親環素A水平、改善血清GDF-15濃度及LVEF并將優勢一直持續到隨訪結束，說明沙庫巴曲纈沙坦可明顯減少STEMI合并HFpEF患者炎癥因子的釋放、改善心肌重構及心功能，這與茹松超等［11］和閆少華等［15］的研究結果相似。治療3個月后，治療組患者的左心室舒張功能指標，UCG指標較對照組明顯改善，這一優勢同樣持續到隨訪結束，這說明沙庫巴曲纈沙坦可有效改善STEMI合并HFpEF患者左心室舒張功能、抑制并逆轉心肌重構，這與朱炳豹等［16］的研究結果相同。各隨訪時間點，2組患者心率水平比較差異均無統計學意義，原因可能是伊伐布雷定的使用強化了對心率的控制，使得沙庫巴曲纈沙坦通過改善心功能而降低心率的作用難以顯現；2組患者不良反應的發生率比較差異無統計學意義。本研究缺點如下：單中心研究；未對患者的生存率、心功能評級進行長期隨訪；因考慮研究對象均處于AMI急性期，未完善6分鐘步行試驗等活動耐量檢查，望今后進一步完善。

綜上所述，STEMI合并HFpEF患者早期應用沙庫巴曲纈沙坦可有效改善左心室舒張功能、改善心室重構、抑制炎癥反應且安全性良好。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2023-01-15）

（本文編輯：楊江瑜）