肉毒毒素對面肌痙攣治療的研究進展

王鑫浩 楊曉莉

【摘 要】面肌痙攣是由一側面神經支配的肌肉的不自主、不規則、陣攣性或緊張性收縮。隨著病情的進展，面肌痙攣癥狀加重可能會影響患者的日常生活，進而對患者的情緒產生負面影響，對面肌痙攣的治療是很有必要的。肉毒毒素的注射作為一種安全、有效的治療方法，可以在3-6個月內改善患者面肌痙攣癥狀。 本文通過對面肌痙攣的診斷及對生活的影響、肉毒毒素對面肌痙攣的治療方法及原理進行總結，并結合肉毒毒素療效評估在面肌痙攣的進展進行論述，為肉毒毒素治療面肌痙攣的療效評估提供參考。

【關鍵詞】肉毒毒素；面肌痙攣；注射治療

中圖分類號：R622 文獻標識碼：A 文章編號：1004-4949（2023）10-0050-04

Research Progress of Botulinum Toxin in the Treatment of Hemifacial Spasm

WANG Xin-hao1， YANG Xiao-li2

（1.School of Clinical Medicine， Qinghai University， Xining 810000， Qinghai， China； 2.Department of Neurology， Qinghai Provincial Peoples Hospital， Xining 810000， Qinghai， China）

【Abstract】Hemifacial spasm is an involuntary， irregular， clonic or tonic contraction of the muscles innervated by one side of the facial nerve. With the progress of the disease， the aggravation of hemifacial spasm symptoms may affect the daily life of patients， which in turn has a negative impact on the patients mood. It is necessary to treat hemifacial spasm. As a safe and effective treatment， botulinum toxin injection can improve the symptoms of hemifacial spasm within 3-6 months. This article summarizes the diagnosis of hemifacial spasm and its impact on life， the treatment methods and principles of botulinum toxin on hemifacial spasm， and discusses the progress of botulinum toxin efficacy evaluation in hemifacial spasm， so as to provide reference for the efficacy evaluation of botulinum toxin in the treatment of hemifacial spasm.

【Key words】Botulinum toxin； Hemifacial spasm； Injection treatment

面肌痙攣（hemifacial spasm）是由一側面神經支配的肌肉的不自主、不規則、陣攣性或緊張性收縮。該病起病是不對稱的，只涉及一只眼睛的眼輪匝肌，為間歇性的強迫閉眼，運動方向為眼尾，然后擴散到其他面部肌肉，雙側疾病很罕見。國外有研究發現，每10萬人中約有10例面肌痙攣的患者，男女比例約為1∶2[1]。日常生活中，這種間歇性收縮導致的突然地不自主地閉眼，可能會導致患者尷尬，甚至影響患者的生活質量，所以對面肌痙攣的治療是非常必要的[2]。基于此，本文就面肌痙攣的診斷及對生活的影響、肉毒毒素對面肌痙攣的治療方法及原理進行總結，以期為臨床治療提供一定參考。

1 面肌痙攣

1.1 面肌痙攣的診斷 面肌痙攣是一種慢性疾病，臨床癥狀為由一側面神經支配的肌肉出現的不自主的強直性和陣攣性收縮。面肌痙攣可分為原發性的面肌痙攣和繼發于面神經損傷的面肌痙攣，原發性面肌痙攣比繼發性面肌痙攣約為4∶1[3]。目前已經被提出的理論包括：外周理論，即相鄰神經元之間脈沖的觸覺傳遞導致異常放電；核起源理論，即由于外周損傷的刺激反饋，面部運動核的過度興奮是主要原因[2]。

原發性面肌痙攣是由于腦干根出口區面神經的壓迫，通常是由一個擴張或異常的血管壓迫所致。原發性面肌痙攣發病的平均年齡從50～60歲不等，通常是散發性的，也有少數家族性病例。原發性面肌痙攣的診斷主要是基于臨床識別。此外，還有詳細的病史和神經系統檢查，以排除任何可能提示潛在繼發原因。目前，可用的診斷檢查包括肌電圖和腦磁共振。繼發性面肌痙攣可由多種因素所致，例如：腦膜瘤、蛛網膜囊腫、脂肪瘤、創傷等。對于繼發性面肌痙攣患者，對其原發疾病的治療是重點[1]。面肌痙攣的臨床表現一般為最初面部的上半部分開始收縮，隨著時間的推移逐漸擴散到面部的下半部分，即口周肌肉，最終可以發展到頸闊肌[4]。面肌痙攣的收縮較為典型的特點是在睡眠中可持續存在，這可能會使患者出現睡眠紊亂和失眠，大大增加了疾病的發病率[5]。

1.2 面肌痙攣對生活的影響 面肌痙攣不僅改變了患者的面部外觀，還對患者的生活質量造成了嚴重影響。面部肌肉的不自主收縮不僅會導致患側的病理性運動，同時健側面部肌肉會出現代償性運動，可能會導致額面部皺紋加深，鼻偏斜，鼻唇溝突出，口周不對稱，嘴角外側上抬等癥狀，且會隨著年齡的增長不斷加重。最終可能會導致視力受損、疼痛，甚至突然喪失深感覺[6]。這種面部的不對稱，嚴重影響了患者的自信，同時還影響著患者的生活質量。有研究發現[2]，臨床癥狀會對面肌痙攣患者的生活產生不利影響，同時發現抑郁和焦慮在面肌痙攣的患者中比在正常人群中更為多見。

2 肉毒毒素的治療

2.1 肉毒毒素的種類 肉毒毒素是由肉毒梭菌產生的，通過抗原分為A、B、C、D、E、F、G和H八大類，目前世界范圍內獲批使用于頸椎肌張力障礙的有A型肉毒毒素和B型肉毒毒素[4，7，8]，B型肉毒毒素在更高劑量下比A型肉毒毒素更有效，但注射比A型肉毒毒素更痛苦[9]。四種A型肉毒毒素（美國保妥適A型肉毒毒素、德國西馬A型肉毒毒素、阿波A型肉毒毒素和中國蘭州衡力A型肉毒毒素）被批準用于眼瞼痙攣和局灶性肌張力障礙、痙攣、偏面肌痙攣、多汗癥等疾病[1，9]。僅有少數研究發現療效保妥適優于阿波，西馬優于保妥適，主要體現在主觀認為的癥狀改善和效果持續時間，多數研究比較四種A型肉毒毒素在療效和安全性方面無明顯差異[1]。

2.2 肉毒毒素治療原理 肉毒毒素是一種強效的生物毒素，為一種雙鏈多肽，包括一個重鏈和一個輕鏈，輕鏈為一種鋅蛋白酶。肉毒毒素作用于神經肌肉連接處的突觸前區域，抑制乙酰膽堿的釋放，從而導致相關肌肉的功能性可逆性癱瘓。主要的機制為肉毒毒素經內吞與突觸囊泡蛋白結合，細胞質中的輕鏈被釋放，切割蛋白鍵位，阻止神經遞質的釋放，從而導致了神經麻痹。肉毒毒素所誘導的神經麻痹是可逆的、局部的和劑量依賴性的[4，10]。

2.3 A型肉毒毒素注射位置及劑量 癥狀輕微的面肌痙攣患者中，一般眼輪匝肌的治療就能夠控制肌肉收縮，甚至控制面部的下半部分，可能是由于上部肌肉觸發痙攣的降低或A型肉毒桿菌毒素的擴散[1，10]。此類患者眼輪匝肌注射與眼瞼痙攣相似，在眼輪匝肌下部注射就足以控制癥狀。仍有研究發現[11]，瞼板前部分注射可能比眼輪匝肌注射效果更好。若面部下半部肌肉出現嚴重的痙攣，建議針對面部下半部肌肉進行更廣泛的治療。有研究發現[9]，雙側A型肉毒桿菌毒素注射方法優于經典的單側注射，第2個月雙側患者主觀滿意度86%，單側70%，說明聯合治療的效果更好。面肌痙攣患者推薦每周期劑量2.5～43 U，在此劑量下面肌痙攣患者副作用一般較輕微，可能會出現干眼癥、口腔下垂和上瞼下垂等癥狀。大部分患者在下眼瞼注射后可能會出現復視的情況，但未找到明確證據與注射藥物種類有關，同時目前研究未發現下眼瞼注射藥物與未注射藥物的患者療效有所差異，而下眼瞼注射25 U后，患者復視率明顯升高，所以應避免或減少該部位的注射[11-13]。

3 A型肉毒毒素治療面肌痙攣的效果

3.1 A型肉毒毒素的優勢 A型肉毒毒素對于面肌痙攣的治療是得到世界范圍內的認可的，療效可持續3～6個月[3，14，15]。注射A型肉毒毒素可能有助于面神經損傷的繼發性面肌痙攣患者的受損神經的恢復和被控制肌肉的訓練[16]。另一項為期10年的隨訪研究報告稱，A型肉毒毒素可以長期內有效地誘導面肌痙攣患者癥狀的持續緩解，只有輕微和短暫的不良反應；因此A型肉毒毒素的注射可以作為面肌痙攣患者治療的長期手段[14，15]。

3.2 A型肉毒毒素的不足 A型肉毒桿菌毒素注射治療面肌痙攣為有創操作，創口會有短暫的瘀傷，肉毒素的注射可能導致肉眼可見的面部不對稱，同時可能伴有不良反應，包括輕度面癱（23%）、復視（17%）和上瞼下垂（15%），也有調查發現約14%的患者在注射后24 h內出現流感樣癥狀。A型肉毒毒素作為一種生物毒素，通過麻痹神經來改善面部功能，需要間隔3～6個月重復注射，回復率約為97%，需要長期隨訪[1，6]。

3.3 A型肉毒毒素療效評分及影響因素

3.3.1客觀評分及因素 對于A型肉毒毒素治療面肌痙攣患者療效的不同的客觀因素，首先考慮皮膚局部溫度和注射肌肉的活性[1]。其次，A型肉毒毒素的劑量、醫師的注射技術以及對患者的個性化治療周期都會影響療效，尤其是對于大劑量和頻繁注射的患者進行治療，注射周期過短可能促成抗肉毒毒素抗體的形成，難以達到最佳療效[17，18]。在現有的臨床量表中，半面肌痙攣分級量表被認為是一種客觀、快速、可靠的評估面肌痙攣的工具，包括定位、強度和頻率，定位：體征為孤立的上面部或下面部肌肉不自主跳動為1分，上、下面部肌肉都不自主跳動為2分；強度：體征為單次不自主跳動為1分，連續不自主跳動為2分；頻率：由運動激活引起的肌肉不自主跳動為1分，當體征為自發性不自主跳動時，跳動時間小于評估時間的50%，評為3分，跳動時間大于評估時間的50%，評為5分；總評分最高為9分，評估時間為90 s。通過運動體征評分，監測A型肉毒毒素治療的療效[19]。

3.3.2主觀評分及因素 有研究表明[2]，面肌痙攣患者在人際敏感性、恐懼癥、焦慮、抑郁、軀體化等方面的平均得分明顯高于健康人，而A型肉毒毒素治療后的軀體化、人際關系敏感性、抑郁、焦慮、恐懼癥評分均有顯著改善[20]。有動物實驗研究發現[21]，將A型肉毒毒素注射在動物面部，可以增加下丘腦的5-羥色胺水平以及紋狀體中去甲腎上腺素的濃度，而這兩個物質參與了情緒以及注意力、警覺性、焦慮、睡眠的調節，由此可推斷，這可能是面部注射A型肉毒毒毒素的注射改善面肌痙攣患者的情緒一大原因。另外，不僅A型肉毒毒素的注射影響著患者的情緒，同時患者的情緒也影響著患者對A型肉毒毒素療效的主觀感受[22]。有研究表明[23]，患者對疾病嚴重程度的主觀感受不是主要由客觀運動癥狀所導致的，而是主要由情緒變化決定的，患者的主觀感受與A型肉毒毒素治療的效果有重要影響。A型肉毒毒素的治療與面肌痙攣患者的主觀感受息息相關，其治療結果受患者地位、心理的影響，有研究曾使用SF-36（健康狀況調查問卷）評估面肌痙攣患者，發現SF-36對于面肌痙攣患者的評估不夠精簡，目前大多數研究使用的是從中提煉出來的7個問題，總結為HFS-7（面肌痙攣患者生活質量量表-7），HFS-7主要評估的患者生活質量，與癥狀無關，主要包括：駕駛困難、閱讀困難、看電視/電影有困難、感覺抑郁、避免眼神接觸、感到尷尬、擔心別人對你的反應，由患者主觀打分，從0～4分，分別表示“沒有、很少出現、偶爾出現、經常出現、總是出現”，該量表是一個主觀評估量表[19]。同時也可以應用抑郁和焦慮篩查的自評量表（HADS-D）、康奈爾醫學指數（CMI）自我評估問卷檢測面肌痙攣患者的心理健康狀況[2，23]。

由于眼睛的痙攣仍是面肌痙攣患者尷尬的來源，相對于臉頰的治療，對眼睛痙攣的治療通常可以更有效地治療面肌痙攣癥狀，這些情緒因素對面肌痙攣患者對疾病嚴重程度或治療成功的認知有重要影響，故有研究制定新的面肌痙攣評分量表，量表分為兩部分，第一部分為臨床部分，第二部分為主觀部分。臨床部分結合了揚科維克評分量表和半面肌痙攣分級量表；主觀部分涵蓋了健康相關的生活質量量表和面肌痙攣患者生活質量量表-7，將問題劃分為身體綜合評分和心理綜合評分，用視覺模擬量表來評定，范圍為0～100%，研究表明新的面肌痙攣評分量表具有良好的內部一致性、較高的重現性和穩定性，即使是通過電話進行評估，也可以提供了與面對面訪談一樣的可靠結果，一定程度上有利于醫生對患者病情的評估[24]。

4 總結

A型肉毒毒素對面肌痙攣患者療效是值得肯定的。對于口服藥物不能有效緩解癥狀的部分患者或隨著病情進展、癥狀加重影響日常生活的患者，可以在評估后予以A型肉毒毒素的注射治療。就目前臨床研究來看，A型肉毒毒素的注射治療操作風險低，治療周期在3～6個月，在此期間療效穩定，不良反應輕微，且一般為可逆的。隨著評估量表的完善，醫師隨訪更加便利，有助于醫師隨時了解患者病情，及時治療或緩解不良反應，A型肉毒毒素的療效判定很大一部分為患者的主觀感受，受情緒影響較大，提高患者就診體驗，達到最優治療效果尤為重要，最優治療效果主要體現在患者面肌痙攣得到改善，同時不影響面部美觀，盡量保證患者注射后面部對稱。這就要求醫生對于不同程度面肌痙攣的患者應注意個性化治療，制定適合患者的注射方案，包括注射部位，注射劑量，進針深度等。

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編輯 柴泛宇