抽動(dòng)障礙兒童血清S100β 蛋白水平檢測(cè)及其臨床指導(dǎo)意義

張海娥，張海燕，汪珍珍，劉 靜，姚化軍，尹 雪

（1.錦州醫(yī)科大學(xué)武漢科技大學(xué)附屬孝感中心醫(yī)院研究生培養(yǎng)基地，遼寧 錦州 121001；2.武漢科技大學(xué)附屬孝感市中心醫(yī)院兒科，湖北 孝感 432100）

抽動(dòng)障礙是兒科較常見的一種神經(jīng)精神疾病，起病于兒童時(shí)期，以抽動(dòng)障礙為主要臨床表現(xiàn)[1]。根據(jù)抽動(dòng)障礙患者的臨床表現(xiàn)及持續(xù)時(shí)間可分為三種類型：短暫性抽動(dòng)障礙、慢性抽動(dòng)障礙（運(yùn)動(dòng)或發(fā)聲抽動(dòng)）和多發(fā)性抽動(dòng)癥[2]。抽動(dòng)障礙患者起病年齡為2～21 歲，有臨床流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)抽動(dòng)障礙男性明顯多于女性[3]。目前抽動(dòng)障礙確切的發(fā)病原因以及發(fā)病機(jī)制尚不清楚。有研究認(rèn)為可能是遺傳因素、生物因素、腦功能異常和環(huán)境心理等因素相互影響的綜合作用結(jié)果[4]，中樞神經(jīng)遞質(zhì)失衡、紋狀體多巴胺活動(dòng)過度或者突觸后多巴胺受體超敏感為其發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。對(duì)于抽動(dòng)障礙的誘發(fā)或者加重因素，大多文獻(xiàn)報(bào)道認(rèn)為，患者有緊張、疲勞、壓力、焦慮等情緒或伴有感染相關(guān)性疾病的時(shí)候[3，4]，抽動(dòng)癥狀會(huì)有所加重，但在精神集中、心情放松、舒適環(huán)境中，抽動(dòng)發(fā)生的頻率會(huì)降低或者不發(fā)生[5，6]。

S100β 蛋白是一種鈣結(jié)合蛋白，被認(rèn)為是星形膠質(zhì)細(xì)胞活化和腦功能障礙的標(biāo)志物。也有研究表明S100β蛋白在診斷腦損傷等神經(jīng)系統(tǒng)損傷性疾病中具有特異性作用[7，8]。抽動(dòng)障礙兒童血清S100β蛋白水平是否存在變化是未知的。本研究擬通過檢測(cè)抽動(dòng)障礙患兒血清S100β 蛋白的變化，以及與健康兒童相比較，研究S100β 蛋白與兒童抽動(dòng)障礙的關(guān)系及其臨床指導(dǎo)意義。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 研究對(duì)象及方法

1.1 研究對(duì)象

選取2021年3月至2022年1月在孝感中心醫(yī)院門診診治并確診為的抽動(dòng)障礙患者92 例作為病例組，以及同期健康查體兒童40例作為對(duì)照組。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 病例組納入標(biāo)準(zhǔn) 年齡7～14 歲；根據(jù)《美國(guó)精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第5 版（DSM-5）進(jìn)行診斷，確診人數(shù)作為病例組，并采用YGTSS 評(píng)估病例組病情嚴(yán)重程度，分兩個(gè)部分，總分100分。第一部分包括抽動(dòng)次數(shù)、頻率、強(qiáng)度、復(fù)雜性和對(duì)正常生活的干擾情況，得分0 ～50 分；第二部分為抽動(dòng)對(duì)患兒造成的功能損害，該部分包括對(duì)心理、家庭生活、社交、學(xué)習(xí)或工作造成的影響，得分0 ～50分。按得分情況將病情嚴(yán)重程度分為3 個(gè)等級(jí)：輕度（＜25 分）、中度（25 ～49分）、重度（≥50分）。

對(duì)照組納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡7～14歲；排除抽動(dòng)障礙及其他神經(jīng)精神疾病；肝腎功能無異常；無其他遺傳、心血管、血液系統(tǒng)等惡性疾病；近1 個(gè)月未使用免疫調(diào)節(jié)劑、抗生素及腎上腺皮質(zhì)激素等藥物。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 確診前半年內(nèi)口服過抗精神病、抗癲癇藥等藥物；合并先天性遺傳疾病、心血管及內(nèi)分泌異常疾病、腫瘤等其他嚴(yán)重疾病；近期有腦外傷及神經(jīng)損傷；未按時(shí)隨訪。

1.3 試驗(yàn)方法

取對(duì)照組及病例組治療前外周血5 mL，先檢測(cè)病例組與對(duì)照組血清S100β 蛋白水平，再采取病例組治療后（均只給予可樂定透皮貼片治療）第3個(gè)月外周血5 mL檢測(cè)血清S100β蛋白水平。

按S100β 蛋白試劑盒說明進(jìn)行試驗(yàn)操作，采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法；儀器：新產(chǎn)業(yè)生物MAGLUMI 4000PLUS 化學(xué)發(fā)光免疫分析儀。所有檢測(cè)過程均由我院核醫(yī)學(xué)科醫(yī)師規(guī)范化完成。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件包進(jìn)行處理分析。計(jì)量資料首先進(jìn)行正態(tài)分布檢驗(yàn)，如為正態(tài)分布，則用采用（±s）表示，組間比較用兩樣本均數(shù)t檢驗(yàn)；如為非正態(tài)分布，則用中位數(shù)表示，組間比較用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，利用χ2檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料分析

對(duì)照組7～10 歲21 例，其中男性13 例、女性8例；11～14 歲19 例，其中男性12 例、女性7 例。病例組92 例，7～10 歲65 例，其中男性36 例、女性29 例；11～14 歲27 例，其中男性20 例、女性7 例；病例組又分為3組，輕度組30例、中度組36例，重度組26例。

如圖1 所示，正常兒童及抽動(dòng)障礙患者血清S100β 蛋白水平均隨年齡的增大而呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，對(duì)照組S100β 蛋白水平較病例組高，S100β 蛋白水平隨年齡分布呈現(xiàn)偏態(tài)分布。

圖1 對(duì)照組與病例組血清S100β蛋白在不同年齡層的分布情況

2.2 試驗(yàn)結(jié)果分析

如表1 所描述，對(duì)照組兩個(gè)年齡階段中位數(shù)分別為0.17 ng/mL、0.11 ng/mL；病例組兩個(gè)年齡段中位數(shù)分別為0.23 ng/mL、0.19 ng/mL。故病例組兩個(gè)年齡階段治療前血清S100β 蛋白比對(duì)照組整體升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 對(duì)照組與病例組治療前血清S100β蛋白水平（ng/mL）

如表2 所示，治療前與治療后血清S100β 蛋白變化差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。抽動(dòng)障礙患者中同一年齡階段治療后血清S100β 蛋白水平均低于治療前。隨著嚴(yán)重程度的分度增加，血清S100β 蛋白水平整體趨勢(shì)升高，其中重度組最高。對(duì)比治療前，治療后的重度病例組血清S100β 蛋白水平下降也相對(duì)明顯。

表2 病例組治療前后血清S100β蛋白變化情況（ng/mL）

3 討論

近年來，抽動(dòng)障礙的發(fā)病率逐年上升，正成為危害兒童健康的常見的神經(jīng)發(fā)育障礙之一[10]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞可合成分泌一種鈣結(jié)合蛋白——S100β蛋白，是神經(jīng)系統(tǒng)的特異性蛋白，有營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)元生長(zhǎng)的作用，對(duì)于兒童神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育有重要的作用[11]。兒童神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育是一個(gè)非常復(fù)雜的動(dòng)態(tài)過程，涉及幾個(gè)早期神經(jīng)發(fā)育過程，例如神經(jīng)回路的形成和細(xì)化等。S100β蛋白對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的膠質(zhì)細(xì)胞有高度特異性。星形膠質(zhì)細(xì)胞在神經(jīng)元的空間分布、突觸網(wǎng)絡(luò)的形成、神經(jīng)遞質(zhì)的釋放和免疫反應(yīng)中起支持作用。而且，星形膠質(zhì)細(xì)胞與癲癇、偏頭痛、腦白質(zhì)病變、炎性脫髓鞘疾病、感染、腦損傷、神經(jīng)退行性疾病、精神分裂癥等多種疾病的發(fā)病機(jī)制有關(guān)[12]。S100β蛋白也是S100蛋白家族中被研究最多的有關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)的因子，被認(rèn)為是近些年來該組織的特異性蛋白。神經(jīng)影像學(xué)研究證實(shí)了皮質(zhì)-基底節(jié)區(qū)和皮質(zhì)-皮質(zhì)通路成熟加速和延遲的理論，這種異常的連通性可能反映了基本神經(jīng)發(fā)育過程的異常[13]。目前，S100β 蛋白被認(rèn)為起作用的方式有自分泌、旁分泌或者內(nèi)分泌方式，其作用取決于其局部濃度。S100β蛋白的濃度和細(xì)胞的狀態(tài)決定了細(xì)胞外S100β蛋白是發(fā)揮營(yíng)養(yǎng)作用還是毒性作用，其中較低濃度（納摩爾濃度）的作用是有益的，而較高濃度（微摩爾濃度）對(duì)人體發(fā)生有害影響。S100β 蛋白在正常濃度下，能夠刺激神經(jīng)突生長(zhǎng)，促進(jìn)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增殖，在神經(jīng)細(xì)胞成熟以及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增殖過程中發(fā)揮神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)活性作用，提高發(fā)育過程中各系統(tǒng)神經(jīng)元的存活率[14]。S100β蛋白細(xì)胞外水平的升高已被證明會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元功能障礙或細(xì)胞死亡，因?yàn)檠装Y反應(yīng)會(huì)刺激星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子，接著細(xì)胞外Ca2+水平增加和NO激活，促進(jìn)谷氨酸誘導(dǎo)的神經(jīng)元死亡，誘導(dǎo)脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)紊亂和細(xì)胞周期阻滯，上調(diào)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶及誘導(dǎo)一氧化氮釋放，導(dǎo)致神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞的一氧化氮依賴性死亡，整個(gè)過程具有危害性[15]。抽動(dòng)障礙患者的神經(jīng)組織存在持久的炎癥變化，神經(jīng)炎癥模式可能揭示免疫介導(dǎo)過程以及與神經(jīng)元成熟和功能改變之間的直接和間接聯(lián)系[16]。相關(guān)研究表明，S100β 蛋白有不同的作用可能依賴于晚期糖基化終末產(chǎn)物受體，隨S100β 蛋白水平變化而變化，可能導(dǎo)致促炎基因的激活，但關(guān)于如何發(fā)揮其生化特性仍有很多未知[17]。在腦損傷后，激活的星形膠質(zhì)細(xì)胞過量生產(chǎn)S100β蛋白，從而增加了小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活，神經(jīng)元細(xì)胞的死亡及S100β蛋白的釋放可以刺激氧化應(yīng)激的相關(guān)酶類和促炎癥因子的產(chǎn)生[18]。因此，也有研究證明S100β 蛋白也是腦損傷的生化標(biāo)志物，與腦損傷程度及預(yù)后密切相關(guān)。而且S100β蛋白穩(wěn)定性相對(duì)較好，其濃度值的檢測(cè)對(duì)臨床上判斷神經(jīng)組織疾病的病灶大小情況、治療效果和判斷患兒的預(yù)后等有輔助作用[19，20]。有研究表明[21]S100β 蛋白在眾多神經(jīng)系統(tǒng)損傷性疾病中有表達(dá)上調(diào)，S100β 蛋白不僅作為一些神經(jīng)障礙疾病損傷的生物標(biāo)志物，而且可以作為一個(gè)重要的潛在治療靶點(diǎn)。

也有學(xué)者進(jìn)行相關(guān)臨床研究后發(fā)現(xiàn)抽動(dòng)障礙患兒血清S100β 蛋白明顯升高，其中1～3 歲年齡層血清S100β 蛋白水平最高，之后其濃度平緩下降[22]。也有研究發(fā)現(xiàn)3～6 歲年齡層血清S100β 蛋白水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[23]。故本次研究進(jìn)行過程中已排除相應(yīng)年齡階段患者。本次研究中給予抽動(dòng)障礙患者可樂定透皮貼治療。可樂定透皮貼片是一種選擇性α2 受體激動(dòng)劑，可作用于藍(lán)斑核，抑制去甲腎上腺的反應(yīng)系統(tǒng)，從而減少去甲腎上腺素的釋放，使得抽動(dòng)癥狀緩解[23～24]。然而，α2 受體主要分布在腦干的去甲腎上腺素能神經(jīng)的突觸前膜上，星形膠質(zhì)細(xì)胞在突觸網(wǎng)絡(luò)的形成中起支持作用[25，26]。因此，我們可以考慮將S100β 蛋白作為一種合理的治療靶點(diǎn)，在神經(jīng)疾病或者非神經(jīng)疾病的病因、靶組織和癥狀上具有異質(zhì)性，S100β 蛋白的作用為這些疾病的治療提供了新的線索。

本研究中，病例組男性多于女性，7～10 歲抽動(dòng)障礙患者多于11～14 歲患者，符合抽動(dòng)障礙疾病分布特征。本次研究結(jié)果顯示，在不同的年齡階段S100β 蛋白水平不同，整體趨勢(shì)呈現(xiàn)下降的趨勢(shì)。S100β 蛋白的表達(dá)水平與其年齡變化具有相關(guān)性，即隨著年齡的增長(zhǎng)，血清里S100β 蛋白表達(dá)有下降趨勢(shì)。因此，在進(jìn)行與S100β 蛋白有關(guān)的研究中需要充分考慮年齡對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響。抽動(dòng)障礙患者血清S100β 蛋白濃度高于同年齡健康兒童，重度組血清S100β水平高于輕度組、中度組，且在治療后重度組血清S100β蛋白水平下降相對(duì)明顯。所以在重度抽動(dòng)障礙患者治療過程中，可檢測(cè)血清S100β蛋白的水平變化情況來觀察治療效果。而且，在抽動(dòng)障礙治療過程中，對(duì)于患有輕度抽動(dòng)障礙的患者，首先建議提供醫(yī)學(xué)教育和心理支持，可以給予適當(dāng)觀察和定期隨訪。至于中、重度抽動(dòng)障礙患者的治療可首先運(yùn)用非藥物干預(yù)治療，若效果欠佳，再將行為治療與藥物治療相結(jié)合。而且，在整個(gè)治療過程中都可以給予醫(yī)學(xué)教育和心理支持。

本研究也有不足之處，例如納入樣本量過少、檢測(cè)指標(biāo)相對(duì)單一，還有年長(zhǎng)、病程長(zhǎng)的抽動(dòng)障礙患者在發(fā)生抽動(dòng)障礙后，企圖隱藏或掩飾發(fā)生過抽動(dòng)，家屬不能及時(shí)發(fā)現(xiàn)，使抽動(dòng)障礙確診變得復(fù)雜和難以識(shí)別。對(duì)于抽動(dòng)障礙的治療效果更客觀的檢測(cè)手段，需要更多的試驗(yàn)去進(jìn)一步探索研究。