微創治療高血壓腦出血患者腦水腫及AQP4療效的Meta 分析

李麗，趙蒙，趙振宇

1.臨沂市中心醫院神經內科，山東臨沂 276400；2.臨沂市中心醫院心內科，山東臨沂 276400

腦出血是指非外傷性腦實質出血，多與長期高血壓病有關，是腦卒中常見發病類型，占20%～30%[1-3]。腦出血對腦組織的損害除血腫直接損害外，還有血腫周圍水腫、神經元損傷及相關血管損傷等間接損傷[4-6]。通過治療減輕腦出血后間接損傷對提高治療效果及改善預后有較高的臨床意義。目前對于高血壓腦出血治療有外科開顱手術治療、微創穿刺引流術及內科保守治療。手術治療能較快清除血腫，減輕血腫直接損害，臨床應用較為廣泛，尤其是微創穿刺引流術具有創傷小、操作方便、效果可靠，成為腦出血患者治療的重要方法之一[7-9]。但其在治療腦出血患者間接腦損傷中臨床應用價值尚不明確。故本研究擬收集高血壓腦出血患者應用微創穿刺顱內血腫引流術治療的臨床隨機對照試驗（randomized controlled trial, RCT），采用循證醫學方法，嚴格評價微創穿刺引流術治療高血壓腦出血患者腦水腫及血清水通道蛋白4（AQP4）臨床療效，以期為微創穿刺引流術療法的臨床應用價值，提供更為充分的理論依據。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

檢索CBM 中國生物醫學、萬方醫學、知網醫學、Embase、Cochrane Library、PubMed 數據庫自建庫至2022年10 月的相關文獻。中文檢索詞為：腦出血；微創穿刺引流術。英文檢索詞為：Intracerebral Hemorrhage、encephalorrhagia、hematencephalon、Cerebral hemorrhage ; Minimally Invasive Surgery、minimally invasive、Minimally invasive puncture and drainage。中文數據庫以萬方數據庫為例，檢索詞邏輯關系如下：(題名=腦出血) AND (題名=微創穿刺引流術) AND 期刊欄目=(論著 OR 實驗研究 OR 臨床研究)。外文數據庫以PubMed 為例，檢索詞邏輯關系如下：#1((((Intracerebral Hemorrhage[Title])) OR (encephalorrhagia[Title])) OR (hematencephalon[Title]))OR (Cerebral hemorrhage[Title]);#2(((Minimally Invasive Surgery[Title])) OR (minimally invasive[Title])) OR(Minimally invasive puncture and drainage[Title]);#3:（#1 AND #2）AND (Randomized Controlled Trial)。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①文獻研究類型：臨床隨機對照研究；②觀察對象：符合高血壓腦出血診斷標準[10]。腦出血量15～70 mL；無手術禁忌證；③干預措施：觀察組給予微創穿刺引流術治療；對照組內科保守治療或外科手術治療，外科手術包括常規外科手術及小骨窗外科手術；④結局指標：腦水腫體積、AQP4、Cys-C 及TLR4。排除標準：①非RCT 研究；②動物研究；③微創手術組和（或）對照組聯合其他研究藥物或使用其他特殊器械治療。

1.3 文獻質量評估與資料收集

①文獻質量評估：所納RCT 文獻均采用改良的Jadad 評分量表評估其文獻質量[11]。②資料收集：由3 名研究者通讀全文，選取納入文獻后，提取以下目標項目：年齡、腦水腫體積、樣本量、血清水通道蛋白4（aquaporin 4, AQP4）、胱抑素C（cystatinC,Cys-C）、Toll 樣受體4（toll-like receptor 4, TLR4）及干預措施等指標。

1.4 統計方法

本研究應用Review Manager 5.3 軟件進行Meta分析。本研究觀察的結局指標腦水腫體積、AQP4、Cys-C 及TLR4 為計量資料，以（±s）表示，采用Ⅳ法進行Meta 分析。以SMD 為效應量，得出95%可信區間（CI）。本研究依據I2值來確定所納研究文獻之間的異質性。當I2＜50%，認為無異質性，應用固定效應模型進行Meta 分析。當I2≥50%時，判斷為有異質性，首先排查異質性產生原因，并進行亞組分類，應用隨機效應模式進行Meta 分析。P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 納入研究的情況

本研究納入及排除文獻篩選流程見圖1。經篩選后共納入文獻11 篇、患者1 064 例，所納研究文獻基本特征見表1。所納入的研究改良的Jadad評分1 分，均為低質量文獻。

圖1 文獻篩查流程

表1 納入研究的一般資料

2.2 微創穿刺引流術與常規開顱手術治療、小骨窗手術治療及內科保守治療對AOP4 的影響

有11 篇文獻以AQP4 變化為評價指標。I2≥50%，認為有異質性，依據對照組手術方式不同區分亞組，應用隨機效應模式進行亞組Meta 分析，結果顯示在AOP4 的變化方面，微創穿刺引流術與常規開顱手術治療、小骨窗手術治療及內科保守治療比降低更明顯，差異有統計學意義[SMD=-8.40，95%CI（-12.36，-4.44），P＜0.01；SMD=-2.87，95%CI（-5.33，-0.41），P＜0.05；SMD=-2.58，95%CI（-4.32，-0.83），P＜0.01]。見圖2。

2.3 微創穿刺引流術與常規開顱手術治療及內科保守治療對腦水腫體積的影響

有5 篇文獻以腦水腫體積變化為評價指標。I2≥50%，認為有異質性，依據對照組手術方式不同區分亞組，應用隨機效應模式進行亞組Meta分析，結果顯示在腦水腫體積變化方面，微創穿刺引流術優于常規開顱手術治療及內科保守治療，差異有統計學意義[SMD=-1.22，95%CI（-2.14，-0.29），P＜0.05；SMD=-2.72，95%CI（-4.63，-0.81），P＜0.01]。見圖3。

圖3 微創穿刺引流術與常規開顱手術治療及內科保守治療對腦水腫體積的變化

2.4 微創穿刺引流術與常規開顱手術治療對Cys-C 的影響

有3 篇文獻以Cys-C 變化為評價指標。I2≥50%，認為有異質性，應用隨機效應模式進行Meta分析，結果顯示在Cys-C 變化方面，微創穿刺引流術優于常規開顱手術治療，差異有統計學意義[SMD=-2.76，95%CI（-4.87，-0.66），P＜0.05]。見圖4。

圖4 微創穿刺引流術與常規開顱手術治療對Cys-C 的變化

2.5 微創穿刺引流術與內科保守治療對TLR4 的影響

有2 篇文獻以TLR4 變化為評價指標。I2＜50%，認為無異質性，應用固定效應模型進行Meta 分析，結果顯示在TLR4 變化方面，微創穿刺引流術優于內科保守治療，差異有統計學意義[SMD=-0.72，95%CI（-0.98，-0.46），P＜0.01]。見圖5。

圖5 微創穿刺引流術與內科保守治療對TLR4 的變化

3 討論

急性腦出血后血腫周圍水腫可加重腦損傷，是影響高血壓腦出血患者病情進展和轉歸的重要因素之一，嚴重時可危及患者生命。血腫周圍水腫的形成是由細胞毒性水腫和血管源性水腫等多種因素相互作用，產生滲透梯度，使病變組織周圍液體交換不平衡，最終導致水蓄積于血腫周圍[23]。其形成分以下3 個階段[24-25]：第一階段是由于血腫激活凝血反應，使血凝塊回縮、細胞死亡，滲透壓增高，使水滲透進血腫周圍間隙。第二階段是由于各種炎性反應激活，使炎癥細胞聚集于血腫周圍，釋放細胞因子、活性氧、腫瘤壞死因子等，導致血腦屏障破壞，使水腫進一步增加。第三階段紅細胞溶解，釋放血紅蛋白及含鐵血黃素，進一步激活炎性反應及相關因子，血管源性水腫加劇。

AQP4 在細胞毒性水腫和血管源性水腫形成過程中均發揮明顯作用。細胞毒性水腫發生后，可通過星形細胞足突中表達的AQP4，使中樞神經系統中AQP4 表達上調，促進離子性水腫形成[26]。紅細胞溶釋放含鐵血黃素沉積于血腫周圍，含鐵血黃素可上調AQP4，促使腦水腫加劇并在3～7 d 達到峰值[27]。因此AQP4 與腦水腫損傷密切相關。本研究依據對照組手術方式不同區分亞組，以AQP4 變化為評價指標，應用隨機效應模式對11篇文獻進行亞組Meta 分析，結果顯示在AQP4 的變化方面，微創穿刺引流術與常規開顱手術治療、小骨窗手術治療及內科保守治療相比降低更明顯[SMD=-8.40，95%CI（-12.36，-4.44），P＜0.01；SMD=-2.87，95%CI（-5.33，-0.41），P＜0.05；SMD=-2.58，95%CI（-4.32，-0.83），P＜0.01]。支持上述理論。但祁金良等[19]觀察92 例高血壓腦出血患者，46 例給予小骨窗開顱顯微手術治療，46 例給予立體鉆孔引流術治療，發現微創穿刺引流術術后即刻檢測AQP4（0.276±0.023）及小骨窗手術治療（0.283±0.019）相近（P＞0.05），術后1 周微創穿刺引流術AQP4（0.052±0.017）低于小骨窗手術治療（0.134±0.086）（P＜0.05），提示腦出血AQP4 水平變化是緩慢的。

腦出血患者腦脊液中Cys-C 含量明顯增多，變異的Cys-C 沉積在血管壁上誘發淀粉樣血管病變，與出血性血管損傷相關[28]，可加重血管源性水腫。本研究應用隨機效應模式以Cys-C 變化為評價指標對3 篇文獻進行Meta 分析。結果顯示微創穿刺引流術較常規開顱手術治療比術后Cys-C 水平更低[SMD=-2.76，95%CI（-4.87，-0.66），P＜0.05]。但是3 篇文章存在較高的異質性，需進一步隨機、雙盲、大樣本研究提供更可靠理論依據。TLR4 參與炎性級聯反應與神經元損傷相關。TLR4 水平升高，提示炎性信號通路被激活，可引起水腫加劇及細胞凋亡[29]。本研究僅有2 篇文獻以TLR4 變化為評價指標，因無異質性，能一定程度上反映出微創穿刺引流術優于內科保守治療[SMD=-0.72，95%CI（-0.98，-0.46），P＜0.01]，但仍需大樣本研究提供更可靠理論依據。

本研究局限性：所采納研究文獻均為低質量文獻，存在偏倚風險。研究指標未涉及微創治療腦出血患者顱內感染等嚴重并發癥、病死率等的研究。所有研究均非多中心、雙盲、大樣本研究。

綜上所述，高血壓性腦出血患者采取微創穿刺引流術治療能更好的減輕腦水腫體積，降低AQP4、Cys-C 及TLR4 水平，減輕腦出血間接損傷。但仍需要高質量RCT 研究提供微創治療腦出血患者腦水腫的嚴重并發癥、病死率的相關情況，以進一步驗證的有效性及安全性。