羅沙司他在慢性腎臟病患者腎性貧血治療中的效果評價

錢娜，劉曉東，何傳梅，李慧

連云港市第二人民醫院腎內科，江蘇連云港 222000

腎性貧血是慢性腎臟病常見并發癥，且隨著腎功能的減退，腎性貧血的發生率會逐漸增高，同時貧血的嚴重程度也會逐漸加重[1]。有研究數據顯示，終末期腎臟病患者中，有90%以上均合并不同程度的腎性貧血。腎性貧血是慢性腎臟病患者心血管并發癥的獨立危險因素，對患者的預后生存周期、生命質量等均有極大威脅[2]。目前，臨床針對慢性腎臟病腎性貧血多采用藥物治療，其中重組人促紅素、鐵劑為主要治療用藥，雖可取得一定療效，但是長期的臨床實踐研究表明，重組人促紅素、鐵劑等治療效果不理想，且還會引起患者胃腸道不適、過敏等不良反應，增加患者的過氧化應激損傷以及心血管事件的發生概率，臨床應用中存在較大的局限性[3]。近年來隨著醫療水平的發展，羅沙司他作為低氧誘導因子脯氨酰羥化酶抑制劑（hypoxic inducible factor prolyl hydroxylase inhibitors, HIF-PHI），可通過綜合性調控內源性促紅細胞生成素（erythropoietin, EPO）的生成，增強EPO 受體的表達，從而促進鐵的吸收、利用與轉運，以達到糾正貧血的目的[4]。基于此，本次研究選擇2022年1 月—2023年1 月連云港市第二人民醫院收治的慢性腎臟病合腎性貧血患者80 例，分析羅沙司他治療慢性腎臟病腎性貧血患者的效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇本院收治的慢性腎臟病合腎性貧血患者80 例，依據隨機數表法進行分組。對照組40 例，男女比例25∶15；年齡40～80 歲，平均（61.17±8.83）歲；腎臟疾病病程1～8年，平均（4.21±1.37）年。研究組40 例，男女比例23∶17；年齡26～81 歲，平均（59.84±8.95）歲；腎臟疾病病程1～7年，平均（4.09±1.45）年。兩組基礎資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，研究已申報醫學倫理委員會批準。

1.2 納入與排除標準

納入標準：滿足慢性腎臟病腎性貧血診斷標準[5]；年齡26～81 歲；入組前1 個月未使用貧血治療相關藥物；患者或家屬知情同意。排除標準：合并惡性腫瘤；合并慢性活動性出血；合并心肝腎功能嚴重損傷；既往精神疾病；合并嚴重感染或營養不良。

1.3 方法

對照組應用重組人促紅素（國藥準字S20073009，規格6 000 IU∕支）治療，首次劑量每周100～150 IU∕kg，分3 次皮下注射，后續劑量結合患者貧血改善進行調整。研究組應用羅沙司他（國藥準字H2018002，規格20 mg×3 粒）治療，首次劑量結合患者體質量用藥，＜60 kg 的非透析患者70 mg∕次，透析患者100 mg∕次；體質量≥60 kg 的非透析患者100 mg∕次，透析患者120 mg∕次，均為3 次∕周，口服，每兩周監測Hb 水平，結合Hb 水平調整藥物劑量。兩組均治療3 個月。

1.4 觀察指標

比較兩組治療前后的貧血指標、鐵代謝指標及血脂代謝指標，并觀察患者不良反應情況。在患者治療前、治療3 個月后采集空腹靜脈血液6 mL，分兩試管各3 mL，其中一試管抗凝處理，采用全自動血細胞分析儀測定貧血指標[血紅蛋白（hemoglobin，Hb）、紅細胞比容（red blood cell specific volume，Hct）、紅細胞（red-blood-cell，RBC）]；另一試管離心后采用全自動生化分析儀測定鐵代謝指標[轉鐵蛋白（transferrin,TRF）、血清鐵蛋白（serum ferritin，SF）、鐵調素（hepcidin，Hepc）、轉鐵蛋白飽和度（transferrin saturation，TSAT）]與血脂代謝指標[總膽固醇（total cholesterol,TCH）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）、高密度脂蛋白( high-density lipoprotein，HDL)]。不良反應則包括惡心嘔吐、腹瀉、頭痛、心力衰竭。

1.5 統計方法

采用SPSS 21.0 統計學軟件處理數據，符合正態分布的計量資料以（±s）表示，行t檢驗，計數資料以[n(%)]表示，行χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者貧血指標比較

與治療前相比，治療后兩組Hb、Hct、RBC 水平均升高，且研究組Hb、Hct、RBC 水平均高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者貧血指標比較(±s)

表1 兩組患者貧血指標比較(±s)

注：與治療前比較，*P＜0.05

組別對照組（n=40）研究組（n=40）t 值P 值Hb（g∕L）治療前72.25±10.46 71.89±10.72 0.152 0.880治療后（106.42±8.46）*（117.35±9.62）*5.396＜0.001 Hct（%）治療前21.69±3.57 21.16±3.72 0.650 0.518治療后（30.63±3.16）*（38.07±3.51）*9.963＜0.001 RBC（×1012∕L）治療前2.04±0.61 2.08±0.64 0.286 0.776治療后（2.36±0.47）*（3.04±0.56）*5.883＜0.001

2.2 兩組患者鐵代謝指標比較

與治療前相比，治療后兩組TRF、SF、TSAT 水平均升高，Hepc 水平下降，且研究組改善幅度高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者鐵代謝指標比較(±s)

表2 兩組患者鐵代謝指標比較(±s)

注：與治療前比較，*P＜0.05

組別對照組（n=40）研究組（n=40）t 值P 值TRF（g∕L）治療前1.62±0.36 1.65±0.32 0.394 0.695治療后（2.22±0.27）*（2.83±0.42）*7.727＜0.001 SF（μg∕L）治療前122.87±15.24 123.13±15.66 0.075 0.940治療后（221.61±13.46）*（292.17±16.58）*20.897＜0.001 Hepc（ng∕mL）治療前132.95±16.48 133.23±16.24 0.077 0.939治療后（115.09±11.75）*（94.83±10.36）*8.180＜0.001 TSAT（%）治療前19.74±2.16 19.37±2.20 0.759 0.450治療后（25.03±2.46）*（34.79±3.32）*14.939＜0.001

2.3 兩組患者血脂代謝指標比較

與治療前相比，治療后兩組TCH、LDL 水平均下降，且研究組TCH、LDL 水平均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者血脂代謝指標比較[(±s)，mmol/L]

表3 兩組患者血脂代謝指標比較[(±s)，mmol/L]

注：與治療前比較，*P＜0.05

組別對照組（n=40）研究組（n=40）t 值P 值TCH治療前4.64±1.15 4.67±1.12 0.118 0.906治療后（4.57±1.24）*（4.01±1.03）*2.197 0.031 LDL治療前2.69±0.78 2.72±0.75 0.175 0.861治療后（2.55±0.65）*（2.02±0.46）*4.210＜0.001 HDL治療前1.16±0.24 1.18±0.23 0.381 0.705治療后1.19±0.26 1.16±0.25 0.526 0.600

2.4 兩組患者不良反應比較

研究組不良反應發生率更低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者不良反應比較[n(%)]

3 討論

慢性腎臟病患者出現腎性貧血的主要原因在于促紅細胞生成素不足以及循環尿毒癥毒素增加后對于紅細胞的生存存在抑制，同時還會縮短紅細胞的存活時間。腎性貧血的患者普遍存在鐵吸收及鐵利用障礙。EPO 主要由腎間質細胞產生，慢性腎臟病導致EPO 絕對或相對缺乏引起造血功能出現障礙，從而導致腎性貧血。同時隨著慢性腎臟病的持續發展，體內毒素積累也可導致食欲下降、吸收功能障礙等，造成機體鐵吸收減少與營養不良，造血原材料供應不足，亦是慢性腎病患者貧血的重要原因[6]。腎性貧血的發生不僅會加劇患者腎臟疾病的進展速度，還會造成組織缺血缺氧等引發心力衰竭、呼吸衰竭等嚴重并發癥，繼而威脅患者生命。

當前臨床對于慢性腎臟病合并腎性貧血主要通過補充鐵劑或EPO，然而患者用藥后的不良反應較多，比如胃腸不適、頭痛、透析管路血栓等，加之長時間的靜脈給藥引起的疼痛等，會降低患者的治療依從性，導致其臨床應用局限性較大[7]。羅沙司他是臨床近年來新研發的治療腎性貧血的全新作用機制藥物，作為脯氨酰羥化酶抑制劑，可以通過穩定低氧誘導因子-1（hypoxic inducible factor-1，HIF-1）亞基活性刺激肝臟及腎臟內源性EPO 生成，并對慢性腎臟疾病腎性貧血的多種鐵代謝進行糾正，從而可有效的糾正患者腎性貧血狀態[8]。用時還可有效避免應用重組人促紅素治療后產生的各種藥物不良反應。并且該藥物為口服制劑，還可避免重組人促紅素注射治療產生的疼痛等，能夠顯著的提升患者服藥的依從性。此外，研究還指出，羅沙司他的作用不受炎性等介質的影響，使用羅沙司他治療時無須額外補充鐵劑，可避免過量補鐵造成的不良風險[9]。

本次研究中，與治療前相比，治療后兩組Hb、Hct、RBC 水平均升高，且研究組Hb、Hct、RBC 水平均高于對照組（P＜0.05），提示羅沙司他改善慢性腎臟疾病腎性貧血的效果更佳。因為Hb、Hct、RBC這3 項指標是監測貧血的重要指標，當機體Hepc 水平出現異常增高時，會加劇炎性反應，導致紅細胞壽命減短，從而影響鐵的吸收利用與EPO 的生成，導致Hb、Hct、RBC 水平的下降，造成腎性貧血的發生。而羅沙司他則能夠通過調控EPO 水平以及調低Hepc 水平，促進鐵離子的吸收利用，提高造血細胞的分化功能，改善Hb、Hct、RBC 水平，起到對腎性貧血的糾正作用[10]。趙娜等[11]研究中，羅沙司他膠囊組口服羅沙司他膠囊治療后，患者Hct、Hb、RTC、RBC 水平均較重組人促紅素組高（P＜0.05），佐證了羅沙司他口服治療對改善患者腎性貧血狀態的效果。同時本研究中，與治療前相比，兩組治療后TRF、SF、TSAT 水平均升高，Hepc 水平則下降，且研究組改善幅度高于對照組（P＜0.05），提示羅沙司他可以有效的改善患者鐵代謝。Hepc 是由肝臟分泌的富含半胱氨酸的抗菌多肽，在機體免疫過程中可大量表達，并在機體鐵代謝中起到負性調節作用；TRF、SF、TSAT 則均為機體鐵代謝的主要指標，以往研究已經證實，機體處于營養不良狀態時，機體鐵會嚴重丟失，從而造成鐵代謝異常[12]。而在腎性貧血患者中，由于鐵的缺乏，會導致TRF、SF、TSAT 水平明顯下降，Hepc 水平則會異常增高。而羅沙司他作為新型研發的HIF-PHI 制劑，其在低氧狀態下即可有效調控EPO 轉錄因子，對脯氨酰羥化酶及降解限速酶進行抑制，從而提高EPO 生成水平，降低Hepc 水平，調節TRF、SF、TSAT 水平，以改善機體的鐵代謝水平[13]。王培培等[14]研究中，觀察組采用羅沙司他膠囊口服治療后，患者TRF、TIBC、Fe 水平高于對照組，Hepc 水平則低于對照組（P＜0.05），同樣驗證了羅沙司他對腎性貧血患者機體鐵代謝的改善作用。

同時有研究指出，慢性腎臟病腎性貧血患者均會伴有不同程度血脂代謝異常，會顯著增加患者的心腦血管并發癥發生風險[15]。與治療前相比，兩組治療后TCH、LDL 水平均下降，且研究組TCH、LDL水平均低于對照組（P＜0.05），表明羅沙司他能夠在糾正患者腎性貧血狀態時，調節機體血脂代謝。其作用機制可能考慮以下原因，首先在羅沙司他的作用下促進HIF-α 的分泌，激活胰島素誘導基因的轉錄，調控脂代謝，通過抑制肝臟包甲基戊二酸單酰輔酶A 還原酶活性來降低膽固醇含量；此外，HIF-α還可激活丙酮酸脫氫酶激酶1，抑制其活性來降低膽固醇的合成[16]。李輝鋒等[17]研究中，羅沙司他組予羅沙司他治療后，患者LDL、TCH 水平均低于促紅細胞生成素組（P＜0.05），也佐證了羅沙司他對機體血脂代謝的調節作用。最后在藥物不良反應方面，本研究中研究組與對照組相比，其不良反應發生率更低（P＜0.05），說明了羅沙司他的不良反應更少。田晶晶等[18]研究中，觀察組口服羅沙司他膠囊期間，患者不良反應總發生率低于對照組（P＜0.05），也佐證了羅沙司他的安全性更佳。

綜上所述，在慢性腎臟病合并腎性貧血患者治療中采用羅沙司他的效果理想，能夠改善機體貧血狀態，且其改善貧血效果不受慢性炎癥狀態影響，不良反應少，值得推廣。