羅普司亭治療成人原發免疫性血小板減少癥的經濟學評價系統綜述

程文迪，羅雅雙，符雨嫣，王昊德，王海銀*

1 上海市衛生和健康發展研究中心（上海市醫學科學技術情報研究所），上海 201199；2 謝菲爾德大學，謝菲爾德 S10 2TN

原發免疫性血小板減少癥（primary immune thrombocytopenia，ITP）是血液科最常見的出血性疾病之一，由機體免疫紊亂介導的血小板破壞增加和生成減少所致［1］，以無明確誘因的孤立性外周血血小板計數減少為主要特點［2］。國外報道的成人ITP 年發病率為（2～10）/10 萬［3-4］。ITP的治療是一個長期過程，患者需要經常用藥以維持血小板計數處于安全水平。根據ITP 國內外權威指南和專家共識［2，5-9］，二線治療推薦血小板生成素受體激動劑（thrombopoietin receptor agonist，TPO-RA），如重組人血小板生成素（recombinant human thrombopoietin，rhTPO）、艾曲泊帕、羅普司亭等。艾曲泊帕和羅普司亭分別為第二代TPO-RA 非肽類和肽類的模擬物代表藥物，療效顯著，耐受性良好，不良反應少［10］。近年來，我國先后批準艾曲泊帕、海曲泊帕、羅普司亭用于ITP 治療，其中艾曲泊帕、海曲泊帕已納入《國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》（2021 年版），為ITP 患者提供了可持續、安全方便的治療選擇。注射用羅普司亭于2022 年1 月獲國家藥品監督管理局藥品審評中心批準，其經濟性價值亟需研究。基于此，本研究通過經濟學評價進行系統綜述，評估羅普司亭在全球成人ITP 患者中的經濟性價值，以期為政府決策和臨床實踐提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

本研究在3 個中文數據庫和3 個英文數據庫進行檢索，中文數據庫包括中國知網、萬方數據庫、維普數據庫；英文數據庫包括PubMed、Embase、Web of Science。檢索時限均為建庫至2022 年11 月25 日，同時追溯納入研究的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索策略采用主題詞與自由詞相結合的方式。6 個數據庫的文獻檢索式詳見表1。

表1 文獻檢索策略

納入標準：①研究設計為經濟學研究，且采用基本經濟學評價方法（包括成本-效果分析、成本-效用分析、成本-效益分析、最小成本分析、預算影響分析等）的文獻。②目標人群為成人ITP 患者的文獻。③干預措施為給予羅普司亭治療，對照措施為給予艾曲泊帕、海曲泊帕、rhTPO 治療的文獻。④結局評價指標為總成本、質量調整生命年（quality-adjusted life year，QALY）、增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness ratios，ICER）的文獻。⑤文獻語言為中文和英文的文獻。排除標準：①會議摘要等無法獲取全文的文獻。②綜述文獻、述評等非原創性研究文獻。③重復發表的文獻。④未提供成本以及成本-效果原始數據的文獻。

1.2 文獻篩選與資料提取

由2 名評價員根據納排標準獨立篩選文獻并交叉核對，按照資料提取表對符合標準的研究進行資料提取，如遇分歧，通過小組討論或由第三方協助解決。使用自制的資料提取表提取資料，提取內容包括：①納入研究的一般信息，包括第一作者、發表年份等。②研究的基本特征，包括研究類型、目標人群、干預對照方案等。③研究視角、模型狀態、模擬周期、模擬時長等模型設置，參數輸入和數據來源等。④主要結局指標，包括總成本、QALY、CER/ICER 等。

1.3 文獻質量評價

衛生經濟學評價主要有2 類文獻質量評價工具：一類是以衛生經濟學評價報告標準共識（Consolidated Health Economic Evaluation Reporting Standards，CHEERS）為代表，針對報告的質量開展評價［11］；另一類是衛生經濟學研究質量評價量表（quality of health economic studies，QHES），著重評價研究執行的質量［12］。本研究采用QHES 進行文獻質量評價［13］，該量表共16 個條目，最高分為100 分，參照該評分標準，對所有回答“是”的條目進行分數累加，最終獲得該研究報告的總分，一般認為得分>75 分為研究質量較好。

2 研究結果

2.1 文獻篩選流程及結果

經檢索共獲得相關文獻157 篇，通過剔重、閱讀文題和摘要后排除與主題不相關的文獻、閱讀全文復篩等逐層篩選，最終納入6 篇羅普司亭治療成人ITP 相關經濟學評價研究進行分析［14-19］。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 系統綜述文獻篩選流程和結果

2.2 文獻質量評價

6 篇羅普司亭治療成人ITP 相關經濟學評價研究的文獻質量評分均大于75 分，提示其研究質量較好，評分結果詳見表2。目前大多數成人ITP 相關經濟學評價研究存在的主要質量問題包括部分研究中使用的參數并非來自于最好的數據源、個別研究未明確討論潛在偏倚的方向和大小。

表2 6 篇羅普司亭治療成人ITP 相關經濟學評價研究的質量評價結果

2.3 基本特征

6 篇羅普司亭治療成人ITP 相關經濟學評價研究中，大部分研究采用成本-效用分析（cost-utility analysis，CUA），也有研究基于最小成本分析（cost-minimization analysis，CMA）、成本-效果分析（cost-effectiveness analysis，CEA）、成本-結果模型（cost-consequence model，CCM）等方法開展評價；3 篇采用醫保支付方視角，3 篇采用衛生體系視角；6 篇對照組治療方案均包含艾曲泊帕（表3）。

表3 6 篇羅普司亭治療成人ITP 相關經濟學評價研究的基本特征

2.4 模型基本信息

6 篇羅普司亭治療成人ITP 相關經濟學評價研究中，模型基本信息主要包括：模型類型、模型健康狀態、模擬時長、模擬周期、貼現率、效果指標、效果數據來源、成本構成和成本數據來源、意愿支付閾值、不確定性分析方法等（表4）。

表4 6 篇羅普司亭治療成人ITP 相關經濟學評價研究的模型參數

采用Markov 模型的3 篇研究中［15，18-19］，狀態設置主要由血小板反應驅動；模擬時長為全生命周期；模擬周期均為4 周（即羅普司亭、艾曲泊帕的用藥和評估療效的周期）；貼現率為3%～4%；關注的結局指標涉及反應率、出血、不良反應、生命年（life years，LY）、QALY、成本、ICER。

6 篇研究的參數輸入和參數來源方面，效果參數主要來源于各藥品的Ⅲ期臨床試驗及開放標簽擴展研究的證據、間接比較的證據；效用參數主要來源于已發表的文獻。

6 篇研究的成本數據僅考慮直接醫療成本，如藥品成本、治療成本、隨訪成本、不良反應處置成本、出血處置成本等；成本數據主要基于當地的醫療系統收費目錄、醫保報銷數據庫、已發表的文獻及必要的假設等進行測算。

所有的研究都進行了不確定性分析。對于模型結論的不確定性分析主要包括確定型敏感性分析（deterministic sensitivity analysis，DSA）、概率敏感性分析（probabilistic sensitivity analysis，PSA）和情景分析（scenario analysis）。

2.5 經濟學評價結果

6 篇羅普司亭治療成人ITP 相關經濟學評價研究中，4 篇認為艾曲泊帕更具有經濟性［14-16，18］，2篇認為羅普司亭更具有經濟性［17，19］（表5）。3 篇研究報告了患者的QALY［15，18-19］，其中2 篇艾曲泊帕的QALY 略高于羅普司亭（高0.01～0.02），同時艾曲泊帕成本更低而占絕對優勢［15，18］；1 篇研究認為羅普司亭的QALY 顯著高于艾曲泊帕（高0.76），同時羅普司亭成本更低而占絕對優勢［19］。不確定性分析的結果顯示，對研究結果最重要的影響因素主要是藥品價格、藥品用量、藥品反應率、出血率及搶救治療的費用等。

表5 6 篇羅普司亭治療成人ITP 相關經濟學評價研究的經濟學評價結果

3 討論

本系統綜述納入的6 篇研究中，2 篇認為羅普司亭治療成人ITP 具有經濟性；4 篇認為羅普司亭和艾曲泊帕治療成人ITP 的臨床價值均較高，可以帶來更好的臨床療效和患者效用，但是羅普司亭成本高于艾曲泊帕，在當時的價格水平下不具有經濟性價值。系統綜述排除的摘要文獻中，涉及捷克、巴西、葡萄牙、墨西哥、哥倫比亞、加拿大、俄羅斯、西班牙、美國等多個國家的經濟學評價研究［20-28］。不同的研究中，由于經濟學評價方法、對照措施、研究視角、模擬時長、效果參數來源、成本數據構成和成本參數來源等的差異性和不確定性，羅普司亭與艾曲泊帕的成本-效果優勢也存在差異性和不確定性，仍需進一步研究驗證。因此，羅普司亭在我國成人ITP 患者人群中是否具有經濟性價值仍然有待進一步探討。

本研究納入的羅普司亭經濟學評價模型研究可以為開展我國本土的羅普司亭治療成人ITP 患者的CUA 提供諸多參考：①推薦基于Markov 模型的CUA，基于血小板反應、血小板不反應和死亡設置健康狀態，并考慮出血事件。②考慮到ITP 作為慢性疾病、需要長期用藥維持血小板反應的疾病特征，推薦模擬時長為患者全生命周期。③建議采用4 周模擬周期（即羅普司亭、艾曲泊帕的用藥和評估療效的周期）。④根據《中國藥物經濟學評價指南2020》［29］，建議成本和效果采用5%的貼現率。⑤建議模型關注的結局指標涉及反應率、出血、不良反應、LY、QALY、成本、ICER；推薦效果數據采用基于我國人群的Ⅲ期臨床試驗，并開發間接比較證據；效用數據基于已發表文獻。⑥成本數據僅考慮直接醫療成本，如藥品成本、治療成本、隨訪成本、不良反應處置成本、出血處置成本等，推薦基于我國代表省份/城市收費目錄、文獻、專家調研等方式獲取相關成本參數。⑦考慮到艾曲泊帕、海曲泊帕均已納入《國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》（2021 年版），可為開展羅普司亭本土經濟學評價參照藥品選擇提供參考。

4 小結

本系統綜述發現，與艾曲泊帕相比，羅普司亭治療成人ITP 大多不具有成本-效果優勢，需降價才可能顯現。本研究也存在一定的局限性：納入的研究數量較少，干預措施和對照措施各異，結局指標也存在較大差異，不同研究之間橫向對比性較差。未來有必要進一步開展羅普司亭在我國的CUA 研究，為我國的醫保決策和臨床實踐提供更有價值的參考依據。