醋酸阿比特龍聯合潑尼松治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌的效果

謝騏同 陳惠萍 溫碧恒

廣東省惠州市中心人民醫院泌尿外科 516001

絕大部分前列腺癌(Prostate cancer,PCa)患者在第1次確診時就已發生轉移,雄激素剝奪療法(Androgen deprivation therapy,ADT)為治療轉移性前列腺癌(metastatic Prostate Cancer,mPCa)的標準方法,但幾乎所有患者在經過18～24個月的ADT后會逐漸進展為去勢抵抗性前列腺癌(Castration-Resistant Prostate Cancer,CRPC)[1]。由于PCa病情持續進展是因為癌細胞中的雄激素受體被雄激素持續刺激,即使在ADT治療后,患者體內少量的雄激素(來自于癌細胞自身合成的)仍會刺激相應的受體,導致CRPC持續進展[2],患者的病情持續惡化,進展為轉移性mCRPC,生存率顯著降低。多西他賽(Docetaxel,DTX)是治療mCRPC的主要手段,已有研究報道證實能夠使患者的生存獲益[3],主要通過抑制腫瘤細胞的有絲分裂起到抑制腫瘤細胞增殖的作用,同時具有誘導腫瘤細胞凋亡的作用,能有效抑制mPCa持續進展。臨床實踐中發現,DTX易出現血液系統的不良反應,以3～4級的骨髓抑制常見。CYP17限速酶為CYP/CYP450家族成員,在睪丸、腎上腺中均存在,其作用是調節體內雄激素生物合成,另外PCa細胞中也存在CYP17限速酶。醋酸阿比特龍(Abiraterone,AA)為高選擇性、高親和力的CYP17酶抑制劑,具有不可逆性,自2018年以來被推薦用于mPCa的一線治療,能通過阻斷前列腺組織、睪丸等組織中雄激素的合成阻止mPCa持續進展[4]。AA+潑尼松方案在臨床中的應用逐漸廣泛,AA和DTX治療均可延長患者的生存期,但目前國內外針對mCRPC的治療最佳方案尚無統一的意見。基于此本研究將回顧性分析兩種化療方案治療mCRPC的效果。現報報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究經倫理批準使用患者的病例資料,回顧性分析2019年10月—2022年6月于我院收治的62例mCRPC患者的病例資料,按治療方案不同分為D/P組和A/P組,每組31例。其中D/P組年齡60～72歲,平均年齡(66.21±5.10)歲;BMI 20～25kg/m2,平均BMI(22.38±1.30)kg/m2;骨轉移病灶數：1～3個14例,4～10個12例,>10個5例;淋巴結轉移：有21例,無10例;Gleason 評分：≤7分15例,>7分16例。A/P組年齡60～72歲,平均年齡(66.83±4.97)歲;BMI 20～25kg/m2,平均BMI(22.67±1.21)kg/m2;骨轉移病灶數：1～3個13例,4～10個10例,>10個8例;淋巴結轉移：有24例,無7例;Gleason 評分：≤7分12例,>7分19例。兩組資料對比無明顯差異(P>0.05)。

1.2 選擇標準 納入標準：(1)前列腺穿刺活檢或電切術取得活檢組織,行病理檢查確診為mPC[5];(2)經藥物或手術去勢,血清睪酮<50ng/dL;(3)ECT檢查或MRI檢查證實存在轉移性病灶,即mCRPC;(4)Karnofsky評分≥70分;(5)無自身免疫性疾病;(6)骨髓功能良好;(7)耐受本研究所用藥物;(8)病例資料完整;(9)接受2個周期以上的治療。剔除標準：(1)合并其他危及生命安全的疾病;(2)已使用過AA治療或接受過其他方案治療過的患者;(3)未控制的高血壓;(4)病毒性肝炎、慢性肝病史;(5)合并消化道潰瘍或出血疾病;(6)腎上腺皮質或垂體功能減退者;

1.3 方法 兩組每次化療前1天、當日、后1天,均口服潑尼松(廣東恒健制藥,H20074062,5mg/片)5mg,2次/d。D/P組：行DTX(江蘇恒瑞醫藥,H20030561,2.0ml∶80mg)聯合潑尼松治療。每個周期(1個周期為4～6周)根據體表面積給藥：75mg/m2。A/P組：行AA(正大天晴藥業,H20193207,250mg/片)聯合潑尼松治療。每個周期治療時,1次/d,1 000mg/次,空腹給藥,服用前2h和服用后1h應嚴格禁食。主要研究終點為從患者開始接受治療到由疾病引起死亡。次要研究終點：PSA降低>50%,且持續時間至少1個周期。

1.4 觀察指標 (1)療效：完全緩解(CR)：血清PSA水平在正常范圍內,或影像學檢查見病灶完全消失,且持續4周以上;部分緩解(PR)：血清PSA水平較治療前降低超過50%,或病灶縮小超過50%;穩定(SD)：血清PSA水平降低不足50%或升高≤25%,或病灶縮小不足50%或病灶增大≤25%;進展(PD)：血清PSA水平升高超過25%或病灶增加超過25%[6]。疾病控制率(DCR)=PR率+CR率+SD率。(2)血清PSA與睪酮水平：于治療前后,采集患者的空腹靜脈血5ml,離心后取得血清樣本待檢,使用全自動免疫分析儀(索林公司LIASON-2229型及其配套試劑)檢測血清PSA、睪酮水平。(3)排尿功能：于治療前后,采用尿流動力學儀器(上海聚慕醫療器械,Nidoc 970A型)測定最大尿流率(MFR)、剩余尿量(PVR)。(4)不良反應。

2 結果

2.1 兩組療效對比 A/P組的DCR高于D/P組,差異有統計學意義(χ2=3.971,P=0.046<0.05),見表1。

表1 兩組療效對比[n(%)]

2.2 兩組血清PSA與睪酮水平對比 治療后,A/P組的血清PSA、睪酮水平低于D/P組(P<0.05),見表2。

表2 兩組PSA與睪酮水平對比

2.3 兩組排尿功能對比 A/P組的MFR大于D/P組,PVR小于D/P組(P<0.05),見表3。

表3 兩組排尿功能對比

2.4 兩組不良反應對比 A/P組的乏力、肝毒性、低血鉀、水鈉潴留的發生率高于D/P組,骨髓抑制、脫發、惡心嘔吐的發生率均低于D/P組(P<0.05),見表4。

表4 兩組不良反應對比[n(%)]

3 討論

PSA由前列腺上皮細胞合成,對前列腺組織有特異性,為臨床診斷PCa的血清學指標[7];PCa病程中涉及雄激素軸,其中睪酮也與前列腺癌的發生、發展等具有密切關聯性[8]。本文發現AA聯合潑尼松治療mCRPC的DCR更高,降低血清PSA、睪酮和縮小原發病灶的效果較常規方案更為顯著;以及患者的排尿功能得到顯著改善。結果分析,DTX主要在微管與微絲蛋白系統起作用,通過抑制微管解聚使微管/微絲蛋白系統形成穩定的非功能性微管束,從而抑制腫瘤細胞;同時使 Bcl-2/Bax 異二聚體減聚、Bax/Bax 二聚體增加、增進 Bcl-2 磷酸化,最后誘導癌細胞凋亡。CYP17限速酶不僅存在于睪丸中,也存在于腎上腺和前列腺癌細胞中,AA為CYP17限速酶的抑制劑,能通過抑制孕烯醇酮的轉化降低皮質醇與雄激素水平,抑制睪丸、前列腺癌細胞中的雄激素,從而減少雄激素刺激癌細胞繼續生長,發揮縮小腫瘤病灶的作用,阻斷腫瘤的進展過程,隨著病情的控制,患者的前列腺功能及排尿功能得到改善。另有回顧性分析報道發現145例患者接受AA+潑尼松治療使中位PSA患者的無進展生存周期(PFS)為9.2個月,中位總生存周期為23.6個月,即AA+潑尼松可顯著延長患者的生存周期[9]。蘇夢等[10]的報道顯示AA+潑尼松治療mCRPC的治療總有效率為22.22%、疾病控制率為64.82%,顯著高于DTX+潑尼松方案的6.15%、21.54%。均證實了這一治療方案的有效性和臨床價值。

因AA具有高親和力和選擇性,且對CYP17限速酶的抑制作用不可逆、作用強,而應用AA后的不良反應也與其抑制CYP17限速酶的機制有關,主要包括其引起的糖皮質激素不足、鹽皮質激素增多。DTX可引起中性粒細胞減少為主的骨髓抑制表現,但屬于劑量限制性毒性,且可逆轉、不蓄積,給藥12～15d后可恢復;還會引起不同程度的惡心、嘔吐、腹瀉等消化系統不良反應。本文發現AA治療過程中乏力、肝毒性、低血鉀、水鈉潴留是常見的不良反應,但多為1～2度,患者的總體耐受性良好;骨髓抑制、脫發、惡心嘔吐為應用DTX治療過程中常見的不良反應,其不良反應的程度更為嚴重,這一研究結果與既往報道的結果相符[11]。

綜上所述,AA聯合潑尼松治療mCRPC在降低睪酮、PSA水平、縮小病灶具有更好的效果,且能改善患者的排尿功能,整體療效更好,另外乏力、低血鉀等常見的不良反應程度較輕且均可控制,建議選擇AA+潑尼松方案治療mCRPC。