FGFR1新發(fā)突變所致男性卡爾曼綜合征1例并文獻復習

谷慧敏 于寶生 王安茹 單 曄 王治硯

南京醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院,江蘇省南京市 210000

卡爾曼綜合征(Kallmann syndrome,KS)又稱性幼稚嗅覺喪失綜合征,是指因下丘腦促性腺激素釋放激素(GnRH)神經(jīng)元功能受損,GnRH合成、分泌不足,導致腦垂體分泌的卵泡刺激素(FSH)、促黃體生成素(LH)分泌減少,造成性腺功能減退,同時合并嗅覺減退或缺失的綜合征。KS約占特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥(Idiopathic hypogonadotropic hypogonadism,IHH)總發(fā)病例數(shù)的60%,以男性發(fā)病為主,男性發(fā)病率為1∶8 000,女性發(fā)病率為1∶40 000,目前約有40個基因與IHH相關(guān),其中FGFR1突變在大約10%的KS患者中被發(fā)現(xiàn)[1]。現(xiàn)報告1例FGFR1基因新發(fā)雜合突變所致的男性KS并對其相關(guān)文獻進行復習,以提高對KS的認識。

1 病例資料

患者男,18歲1個月,因“青春期后發(fā)育落后”于2018年9月3日我院就診。患者足月順產(chǎn),出生體重不詳,母乳喂養(yǎng),智力發(fā)育正常,無外傷史,否認家族類似病史。父親身高165.0cm,母親身高160.0cm,發(fā)育正常,無嗅覺障礙。患者1年前曾因隱睪、小陰莖于當?shù)蒯t(yī)院就診,未予處理。2018年9月至我院門診就診后發(fā)現(xiàn)患者第二性征無發(fā)育,隱睪,嗅覺缺失,無腋毛、陰毛,無喉結(jié)突出,無變聲。查體：身高169.5cm,體重81.0kg,體重指數(shù)(BMI)28.19kg/m2,神志清晰,對答切題,口唇、牙齒、軟硬腭及視聽力均正常,喉結(jié)無突出,甲狀腺無腫大,陰毛PH1期,左側(cè)睪丸2.0ml,右側(cè)隱睪,陰莖長2.0cm,直徑1.0cm,四肢無畸形,心、肺、腹、神經(jīng)系統(tǒng)無異常。實驗室檢查：血、尿、糞常規(guī)、肝腎功能、血脂、甲狀腺功能、脫氫表雄酮及硫酸酯、雙氫睪酮、雄烯二酮、腫瘤篩查無異常。性激素六項：LH<0.10IU/L(正常參考值1.50～9.30IU/L),FSH 0.20IU/L(1.40～18.10IU/L),睪酮(T)0.39ng/ml(2.41～8.27ng/ml),孕酮(P)0.28ng/ml(0.28～1.22ng/ml),垂體泌乳素6.90ng/ml(2.10～17.70ng/ml)。GnRH激發(fā)試驗結(jié)果見表1。血漿皮質(zhì)醇水平正常范圍波動,晝夜節(jié)律存在,促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)正常。類胰島素樣生長因子(IGF-1)：286.00ng/dl。骨密度檢測：Z-score：-0.78。影像學檢查：睪丸超聲：雙側(cè)陰囊內(nèi)及腹股溝區(qū)未見睪丸樣聲像,右側(cè)腹股溝區(qū)見1.00cm×0.60cm×0.80cm弱回聲結(jié)節(jié),邊界欠清,內(nèi)探及點狀血流信號。雙腎超聲正常。骨齡(2018年7月27日)：14歲8個月(G-P圖譜法)。染色體G顯帶分析結(jié)果：46,XY。顱腦及垂體MRI平掃+增強未見異常,嗅球、嗅束未報告異常。基因檢測：對患兒進行基因檢測發(fā)現(xiàn)FGFR1基因c.401dupG雜合突變,患者父母基因檢測未發(fā)現(xiàn)有該致病基因突變。患者和父母基因測序圖見圖1。治療經(jīng)過：患者于2018年9月確診KS后予十一酸睪酮口服(40mg/次,2次/d)替代治療,2018年12月查體見身高170.7cm,體重86.0kg,喉結(jié)無突出,陰毛PH1期,左側(cè)睪丸2.0ml,右側(cè)隱睪,陰莖長4.0cm,直徑1.5cm,骨齡15歲。后每月隨訪1次,3次隨訪后,2019年3月患者復診查體可見身高171.7cm,體重90.0kg,喉結(jié)無突出,陰毛PH2期,雙側(cè)陰囊空虛(建議至外科行手術(shù)治療),陰莖長7.0cm(拉伸后),直徑2.0cm。于 2019年4月在我院行雙側(cè)睪丸下降固定術(shù),手術(shù)順利,后繼續(xù)予十一酸睪酮替代治療,劑量同前。2019年6月份復診查體見喉結(jié)突出不明顯,陰毛PH2+期,雙側(cè)睪丸2.0ml,陰莖長5.0cm,直徑2.0cm,復查LH 0.10IU/L,FSH 0.25IU/L,調(diào)整十一酸睪酮劑量(40mg/次,3次/d),患者第二性征仍不明顯,擬2個月后添加絨毛膜促性腺激素(HCG)治療。2019年8月復診查體同前,建議添加HCG治療,患者轉(zhuǎn)至成人科隨診。就診期間患者嗅覺缺失。

圖1 患者及其父母一代測序家系驗證圖

表1 患者GnRH激發(fā)試驗結(jié)果

2 討論

KS臨床主要表現(xiàn)為嗅覺減退或缺失伴青春期第二性征發(fā)育落后或無第二性征出現(xiàn)、外生殖器幼稚、成年期不育等。目前關(guān)于KS的病因和發(fā)病機制不清,可能由GnRH神經(jīng)元分化、遷徙、釋放、作用過程中一個或多個基因突變使最初出現(xiàn)在鼻基板位置的GnRH神經(jīng)元不能延嗅神經(jīng)進入下丘腦發(fā)揮生理作用導致青春期不發(fā)育和嗅覺障礙[2]。

KS的遺傳學復雜,常見遺傳方式有X連鎖隱性遺傳、常染色體顯性遺傳和常染色體隱性遺傳,其發(fā)病可表現(xiàn)為家族性和散發(fā)性,目前發(fā)現(xiàn)導致KS的四十多個突變基因在生殖系統(tǒng)及非生殖系統(tǒng)中存在多樣性,即使攜帶有相同遺傳基因缺陷的同一家族成員其臨床表型也可能存在差異,增加了青春期前患者的診斷難度,但仍對KS患者的早期診斷有很大作用[1],最常見的致病基因有KAL1、FGFR1、PROKR2、PROK2、CHD7以及FGF8,近年對于導致KS的一些少見基因(如：WDR11、NELF、HS6ST1、HESX1、SMCHD1等)也有報道[3]。

本例患者FGFR1基因chr8.38287256位點c.401dupG重復突變,該突變位于FGFR1基因轉(zhuǎn)錄本NM_001174067的第4外顯子區(qū)域,導致編碼DNA序列的401位堿基G重復,對應翻譯的第134位氨基酸出現(xiàn)移碼突變。突變存在于8號染色體DNA序列的第38287256位點。該突變在千人基因組計劃、HGMD數(shù)據(jù)庫尚無報道,在外顯子組測序計劃6500或外顯子組聚合聯(lián)盟等相關(guān)數(shù)據(jù)庫中均未見正常人群攜帶,結(jié)合臨床表型及輔助檢查,考慮FGFR1基因chr8.38287256位點c.401dupG重復突變是本例患者致病的分子機制。檢索相關(guān)文獻發(fā)現(xiàn)FGFR1基因位于8p11.2,全長57.7kb,包含22個外顯子,編碼一種具有酪氨酸激酶活性的細胞表面受體FGFR1蛋白,FGFR1蛋白氨基酸序列高度保守,在多種胚胎組織和器官中均有表達,其配體為成纖維細胞生長因子,可通過自分泌和旁分泌形式在FGFR1信號通路中調(diào)節(jié)細胞增殖、分化和遷移,在胚胎及器官發(fā)育過程中發(fā)揮重要作用[2,4]。FGFR1基因突變存在多樣性,文獻報道共有219個功能喪失的FGFR1突變,包括69.9%的錯義突變、11.9%的移碼缺失或插入、9.1%的無義突變、6.8%的剪接位點突變、1.8%的總?cè)笔Щ蛑嘏藕?.5%的框內(nèi)缺失,錯義突變最常見,移碼突變后果最嚴重[5]。本例患者FGFR1基因發(fā)生移碼突變,但患者臨床表型主要僅表現(xiàn)為青春發(fā)育落后、隱睪、嗅覺缺失,無其他腎臟、骨骼、神經(jīng)等非生殖系統(tǒng)發(fā)育異常表現(xiàn),推測FGFR1基因突變所致蛋白功能降低的嚴重程度不能預測臨床表型的嚴重程度。

本文通過檢索相關(guān)文獻對FGFR1基因特征進行總結(jié)：(1)FGFR1基因突變導致的KS呈現(xiàn)出廣泛的青春發(fā)育改變,可表現(xiàn)為缺失青春期、部分青春期、延遲青春期以及正常的生殖功能,大多數(shù)具有FGFR1突變的KS先證者性發(fā)育完全缺乏,但也有少數(shù)患者可表現(xiàn)出部分青春期,并伴有一定程度的性腺功能發(fā)育[4]。(2)FGFR1基因突變患者常伴有非生殖系統(tǒng)臨床表型(如唇腭裂、高顎弓、牙齒發(fā)育不全等),少數(shù)患者可見智力低下、矮小、腎發(fā)育畸形、骨骼畸形、肘外翻等臨床表現(xiàn),推測這些突變與FGFRl基因廣泛表達在生殖系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)和骨骼系統(tǒng)中并廣泛參與細胞的分化和成熟有關(guān)[3],因此,可根據(jù)患者的臨床表型有選擇性地進行基因檢測。(3)FGFR1基因具有不完全外顯性,Dodé等人[6]在1例女性患者檢測到FGFRl基因,表現(xiàn)為性發(fā)育不良伴嗅覺異常,但她的父親無性發(fā)育不良或嗅覺異常、唇腭裂等臨床表現(xiàn),推測這可能與 FGFR1基因不完全外顯有關(guān)。(4)FGFR1基因功能突變在某些情況下可與其他基因發(fā)揮協(xié)調(diào)作用,產(chǎn)生更嚴重的臨床表型,遵循寡基因的遺傳規(guī)律[7]。(5)FGFR1基因功能突變導致的性腺功能減退具有可逆性,推測這種逆轉(zhuǎn)可能是由于驅(qū)動GnRH神經(jīng)元成熟相關(guān)的其他基因上調(diào)導致,比如Pitteloud等人[8]在一家系成員中檢測道FGFR1基因R622X突變,患者表現(xiàn)出可逆性的性腺功能減退。

總之,本文通過1例新發(fā)FGFR1基因突變引起的KS進行文獻復習并總結(jié)發(fā)現(xiàn)FGFR1基因突變方式及臨床表型多樣,具有可逆性、不完全外顯性及相對特異性等特征。同時,KS的臨床表型多樣,遺傳異質(zhì)性大,對第二性征不發(fā)育、嗅覺缺失或減退、隱睪者需注意KS發(fā)病可能,及時給予針對性的基因檢測協(xié)助診斷。