藥師參與1 例免疫正?；颊叻吻共〉闹委熂八帉W監護

賈貴敏 曹兆流

近年來，各種免疫抑制或非免疫抑制人群中發生肺曲霉病的病例越來越多。我院為基層二甲醫院，治療首例肺曲霉病。曲霉病是一種十分嚴重的真菌感染疾病，診斷和治療都十分困難，且病死率非常高，可達62%～85%[1]?，F簡要介紹臨床藥師參與的肺曲霉病治療的監護過程。

1 病歷摘要

患者，男，39 歲，身高170 cm，體重80 kg，從事電腦維修工作?；颊唛L期以來晨起刷牙時出現咳嗽、咯血情況，量少，在當地醫院行CT 檢查提示肺部小結節，未予以重視。2019 年5 月10 日，患者咯血量約30 mL，遂至南京大學醫學院附屬鼓樓醫院就診，CT 檢查提示左上肺感染，遂給予莫西沙星抗感染、酚磺乙胺止血等治療，患者癥狀緩解，咯血量減少，于5 月13 日回家。5 月14 日，患者再次咯血，量約10 mL，無其他臨床癥狀。5 月15 日患者入我院就診，門診擬“咯血待查”收治于呼吸科。患者既往體健，有吸煙史，無其他基礎疾病，無家族史、遺傳史。

2 治療過程

入院后，考慮患者感染可能未完全控制，繼續常規給予莫西沙星抗感染治療6 天。完善相關檢查，細菌痰培養、HIV 檢查、結核菌涂片檢查、真菌涂片檢查均為陰性，血常規檢查無異常，生化檢查肝腎功能正常，甘油三酯輕度升高。凝血功能、甲狀腺功能、肺癌腫瘤指標、紅細胞沉降率、降鈣素原無異常。計劃于5 月16日行纖維支氣管鏡檢查，支氣管鏡刷檢灌洗液真菌培養結果見黃曲霉菌生長。5 月20 日胸部CT 檢查提示：左肺上葉片絮影，考慮肺泡積血可能。5 月21 日再次行支氣管鏡檢查，灌洗液送外院半乳甘露聚糖抗原試驗（GM試驗）：8.76（參考范圍0 ～0.5），同時真菌培養亦見黃曲霉菌。臨床考慮肺部真菌感染，經多學科會診后，于5 月23 日給予注射用伏立康唑4 mg/kg 靜脈滴注，每12 小時1 次。在抗真菌治療第4 天，藥師建議行治療藥物監測，醫師同意，遂送血液標本至南京大學附屬鼓樓醫院進行檢查，監測谷濃度為3.0 μg/mL（參考范圍1.0 ～5.0 μg/mL），繼續以原劑量治療。患者于6 月1日復查肝腎功能，GPT 119.8 U/L ↑，GOT 70.3 U/L ↑，考慮肝功能指標變化在可控范圍，未調整藥物劑量，同時密切觀察并繼續監測。6 月1 日復查胸部CT：左肺上葉可疑肺泡出血較5 月20 日吸收明顯。6 月4 日再次行纖維支氣管鏡灌洗培養，灌洗液GM 試驗結果轉陰，提示治療有效?；颊吒臑榭诜⒖颠蚱?.2 g，每天1次，于6 月6 日出院。

3 藥師參與患者治療

3.1 參與多學科會診 本例患者在兩次支氣管鏡灌洗液中查找到曲霉菌，同時結合GM 試驗陽性特點，臨床通過綜合考慮計劃行伏立康唑抗真菌治療。然而因我院為二甲醫院，按照南京市衛生健康委員會發布的《關于醫療機構調整抗菌藥物供應目錄抗菌藥物分級管理目錄的通知》要求，原則上靜脈制劑的伏立康唑僅限三甲醫院使用，如確有臨床需要，須由三名以上藥學、臨床醫學等相關專業副高職稱任職資格的人員會診后決定，并做好記錄。藥師應邀參加此次會診。該患者特殊性在于并無免疫抑制等方面的基礎疾病，其診斷若嚴格參考2007 版《肺真菌病診斷和治療專家共識》，擬診也不能達到。然而在會診過程中，藥師考慮循證醫學的同時，還應當考慮臨床醫師的經驗和問題的特殊性，即免疫正常的患者是否也有感染肺部真菌病的可能？藥師通過查找國內質量相對較高的文獻發現，免疫正常的患者也有真菌感染的報道[2]。循證醫學要求在參考當前最好證據和患者價值觀同時，還應結合醫師的臨床經驗，即循證醫學的“三駕馬車”。

3.2 治療方案的建議 臨床考慮患者肺部曲霉菌感染，依據《2016 年美國感染病學會曲霉病診斷處理實踐指南》中肺部曲霉感染的治療方案推薦伏立康唑為首選治療藥物。2016 年出版的《桑福德抗微生物治療指南》對于肺曲霉病也首選伏立康唑，其他治療藥物有伊曲康唑、卡泊芬凈等。因此，肺曲霉病抗真菌治療藥物推薦首選伏立康唑。

3.3 伏立康唑廠家的選擇 在我國，伏立康唑靜脈用制劑生產廠家有5 個，其中有一家為外企，其余四家為國內企業。眾所周知，外企生產的藥物通常較國內企業生產的同類藥物價格要高出很多，伏立康唑靜脈制劑在江蘇省的中標價見表1。

表1 靜脈用伏立康唑生產廠家及中標價

我們對該患者可能需要的療程和針對抗真菌所需付出的成本進行計算，從經濟學角度選擇合適的抗真菌藥物?？紤]患者為年輕男性，一般情況尚可，暫不考慮價格昂貴的輝瑞伏立康唑。同時根據患者身體狀況，預計靜脈使用15 天左右，復查后依據實驗室結果選擇是否序貫使用口服抗真菌藥治療。該患者為南京醫保用戶，假設需要進行15 天的靜脈用伏立康唑治療，治療方案依據《2016 年美國感染病學會曲霉病診斷處理實踐指南》中伏立康唑的給藥劑量，首日負荷劑量為6 mg/kg，每12 小時1 次，兩劑；繼以4 mg/kg 維持劑量，每12小時1 次，持續輸注14 天。用量不足一支按照一支計算。

五家企業生產的注射用伏立康唑醫保規定自付比例均為30%，經過計算患者需要承擔的費用詳見表2。費用最高為輝瑞制藥，最低的為晉城海斯。研究顯示，國產與進口的伏立康唑體外抗真菌的療效無明顯差異[3]，國產企業對比參照對象即為麗珠集團的伏立康唑。因此，建議為患者選擇麗珠集團生產的注射用伏立康唑。

表2 不同生產企業伏立康唑需要患者自行承擔金額 （元）

3.4 給藥劑量及頻次的推薦 《2016 年美國感染病學會曲霉病診斷處理實踐指南》中伏立康唑的給藥劑量為首日6 mg/kg，每12 小時1 次，繼以4 mg/kg，每12 小時1 次，或200 mg 口服，每12 小時1 次。根據患者實際情況，療程可能會維持3 個月或更長。考慮患者的一般情況尚可，根據相關指南推薦，藥師建議給藥劑量不需調整，即可以給予6 mg/kg，每12 小時1 次的負荷劑量，兩劑，隨后以4 mg/kg，每12 小時1 次作為維持劑量。醫師并未采納，直接給予維持劑量作為起始給藥方案，即4 mg/kg，每12 小時1 次，并持續至患者出院。臨床醫師認為，患者情況并不兇險，推遲幾天達到穩態血藥濃度可能并不會導致情況的惡化，還可減少因血藥濃度過高或可能存在的個體差異而導致的不良反應發生。

4 藥學監護實踐

4.1 關注國產伏立康唑可能引起的不良反應 伏立康唑常見的不良反應有視覺損害、發熱、皮疹、嘔吐、惡心、腹瀉、頭痛、外周水腫、肝功能異常、呼吸窘迫和腹痛等。臨床需嚴密監測患者使用伏立康唑前后肝腎功能、電解質等變化，監測視覺功能等。藥師通過整理相關文獻，對伏立康唑可能引起的不良反應作簡要匯總，并提供臨床和護理參考并密切關注。該患者在治療過程中未出現相關不良反應。

4.2 建議臨床醫師行治療藥物監測 伏立康唑在體內代謝呈非線性藥代動力學特征。伏立康唑經過細胞色素P450 酶代謝，主要經CYP2C19 代謝，而代謝酶CYP2C19具有基因多態性，導致不同基因型患者在使用相同劑量的伏立康唑后血藥濃度有顯著差異[4]，可能會導致代謝慢的患者發生藥物蓄積而使藥物不良反應增多，代謝快的患者體內藥物濃度不夠而使療效不佳的現象。研究顯示，中國人群CYP2C19 慢代謝型占15%，因此推薦給予患者進行血藥濃度監測的檢查[5]。也有研究顯示，伏立康唑濃度個體差異大，可預測性差，需對相關的患者監測伏立康唑的血藥濃度，當伏立康唑血藥濃度大于4.8 μg/mL 時，更容易出現藥物不良反應[6]。在靜脈輸液后的第4 天（總第6 劑），藥師建議給予患者治療藥物監測，了解患者治療4 天后血藥濃度情況，醫師非常認可?？紤]到第6 劑伏立康唑已輸完，因此在輸第8 劑（即抗真菌藥物治療的第5 天08:00）前采集患者靜脈全血，并立即送至鼓樓醫院檢測谷濃度。當日下午，血藥濃度監測結果提示為3.0 μg/mL，在正常范圍，因此維持原治療方案。整個治療過程也未出現嚴重不良反應。

4.3 出院用藥教育 患者于6 月6 月出院，出院帶藥伏立康唑片（輝瑞），藥師進行用藥宣教。告知患者食物會影響伏立康唑片吸收，應在飯前1 小時或飯后1 小時服用，每日兩次，每次1 片。不得自行增加或減少用藥次數或數量，若錯過服藥時間，應在記起時補上；若接近下次服用時間，則不用再補。同時建議患者間隔半個月后復查肝腎功能，關注自身不良反應發生的可能，若有異常應及時就診。

5 體會

在此次藥學實踐過程中最大的感觸是，藥師了解問題普遍性的同時，也應注意問題的特殊性，如該患者并無免疫抑制特殊情況。在關注循證證據的同時，也應關注醫師的臨床經驗，如伏立康唑首劑應給予負荷劑量卻未給。在進行藥學監護實踐的過程中，不僅需要關注藥物本身對人體可能引起的不良反應，還應對特殊患者做到精細化管理，從而保障患者在治療過程中得到安全、有效的治療。同時，對于治療窗比較窄或個體差異大的藥物，藥師建議醫師給予治療藥物監測，確保藥物治療在安全、有效濃度范圍內。

本次藥師通過全程參與1 例肺部真菌感染病例的治療和藥學監護，充分發揮自身專業優勢的特點，為臨床提供合理化建議，促進用藥安全。同時，在參與治療和藥學監護過程中，藥師和醫師之間也是一次相互學習、彼此促進的過程，通過不斷的學習和實踐，促進自身業務的提高，提升藥學的理論水平和實踐能力。