基于CiteSpace的2012―2021年卵巢早衰文獻計量與可視化分析

陳玥，佘婧瑤，王靜，鐘偉萍，陳思，盧燕，王佩娟，徐文娟

作者單位：1江蘇省中西醫結合醫院婦產科，江蘇 南京 210028；

2南京中醫藥大學第三臨床醫學院，江蘇 南京 210023

卵巢早衰（premature ovarian failure，POF）是女性在40歲前出現閉經，并以雌激素水平降低和促性腺激素水平升高為特征的一種疾病［1］。20歲以下女性中發病率約為0.01%，而在40 歲以下女性中約為1%。近年來，由于女性社會職能的變化和生活壓力的增加，本病的發生率逐漸升高，且趨于年輕化。Golezar 等［2］在2019 年進行的薈萃分析顯示：全球共有約3.7%的女性受到本病影響。卵巢功能提前衰退對女性健康所造成的影響遠不止生育能力的喪失［3］，遠期并發癥還包括如：心血管疾病、骨質疏松癥和骨折、癡呆、精神障礙等［4］，嚴重危及婦女的身心健康。激素替代可以降低疾病風險，但不能有效改善卵巢功能，也無法延長預期壽命［5］。體外激活技術（in vitro activation，IVA）、干細胞治療等可能會轉化為新的治療方案，為POF病人帶來新的希望［6］。多年來，臨床學者致力于疾病機制及有效干預手段的研究，以便為改善病人生存質量提供技術支持和科學依據。本研究選擇CiteSpace 軟件，采用文獻計量學方法，系統性分析了2012―2021年POF 的研究歷史及現狀，并尋找未來的科研趨勢與熱點，供今后的研究者參考借鑒。

1 資料與方法

1.1 資料來源和檢索策略選用WoS 數據庫核心合集作為文獻來源，檢索策略選擇主題=（Premature ovarian failure），檢索時間為2012―2021 年，文獻類型選擇“論文”“綜述論文”，語言不限，共檢索到1 777 篇文獻。導出信息選擇“純文本文檔”格式，記錄內容選擇“全記錄與引用參考文獻”。

1.2 工具與方法運用 CiteSpace 5.8.R3 軟件行文獻計量學分析，運用軟件內置的Wos 數據轉換器進行格式轉化后進行下一步計算。節點類型選擇作者（Author）、機構（Institution）、國家（Country） 和關鍵詞（Keyword）等，根據不同的分析類型選擇適合算法，必要時應用Pruning 算法修剪節點共現圖譜［7］。生成的圖譜中節點連線的粗細程度與共現程度成正比，節點的大小與發生頻數成正比［8］。節點的圓圈層代表年輪，顏色由藍色變為紅色表示時間由遠及近。一般認為，聚類模塊值（Modularity Q）>0.3 聚類是顯著的，聚類平均輪廓值（Mean Silhouette）>0.5聚類是合理的，聚類平均輪廓值（S）>0.7聚類是令人信服的［9］。

2 結果

2.1 發文量年度分布情況2012—2021 年共檢索到1 777 篇文獻，發文數量總體呈穩步上升趨勢，自2018 年后漲幅尤其明顯，年度發文量基本穩定在200 篇左右。分析結果顯示：從文獻類型來看以研究性論文為主，共計1 382篇，綜述395篇；尚有未納入統計的文獻類型包括：書籍章節31篇、會議論文4篇、其他類型8 篇。這些結果表明卵巢早衰作為婦科疑難病，其相關研究越來越引起學者的廣泛關注。年度發文量統計見表1。

表1 2012―2021年間卵巢早衰年度發文量統計/篇

2.2 發文國家分布情況利用CiteSpace 對2012－2021 年發表卵巢早衰相關研究論文的國家進行合作網絡分析及統計，結果顯示：共有85 個國家或地區參與發文，我國發文量達到472 篇，占總體的25.77%，位居世界首位，是研究最為活躍的國家，后兩位分別是美國、意大利（圖1）。排名前10 名的國家累計發表1 462 篇文獻，占總發文量的82.27%，研究在一定程度上具有地區集中性（表2）。網絡圖譜中共有463條連線、網絡密度0.129 7，提示集群內研究機構聯系較為緊密； 美國的中介中心度值最高（0.29），顯示其參與國際合作最為頻繁。

圖1 卵巢早衰發文國家共現網絡圖譜

表2 2012―2021年間卵巢早衰發文量前10名的國家及發文機構排行

2.3 發文作者情況分析顯示，共有8 610 位作者參與了卵巢早衰研究文獻的發表，其中YINGYING QIN 發文量最多，共33 篇。根據普賴斯定律，核心作者的最低發文量 N = 0.749 × √ηmax（ ηmax 即最高產作者的發文量） ，計算出 N ≈5.19［10］。選擇N≥6，據此可得核心作者共有113 位，共產出文獻 983篇，占總體發文量的二分之一以上。對10年內作者合作網絡共現，節點閾值 Thresholding 設置為（1，1，20），形成以YINGYING QIN、KYUBUM KWACK、PAUL LAISSUE 等為核心作者的九大子網絡（圖2）。該網絡中共有83 條連線、網絡密度為0.053 9，提示卵巢早衰領域總體上呈現出小團體相對獨立的研究趨勢，需要進一步開展研究者間的科研合作。

圖2 卵巢早衰文獻作者聯系圖譜

2.4 發文機構情況共有2 265個研究機構參與了卵巢早衰的研究，前10名的研究機構分別來自中國（3 所）、美國（3 所）、法國（3 所）、歐洲（1 所）的大學或研究中心（表2）。就機構的性質而言，全部為大學或研究所。上海交通大學在該領域發表的論文總數居全國第一，國際排名第三，反映出我國在該領域的貢獻度和研究水平居于世界前列。機構合作知識網絡圖譜顯示：從國內來看，上海交通大學與山東大學合作較多，但其他院校間仍處于相對獨立的研究狀態；反觀海外科研機構間合作更為緊密（圖3）。

圖3 卵巢早衰發文機構共現網絡圖譜

2.5 期刊來源情況10 年間卵巢早衰的研究論文共發表在651 種期刊上，刊文量48 篇的《Gynecologi?cal Endocrinology》占總發文數的2.70%，居第一位。其次是《Human Reproduction》和《Journal of Assisted Reproduction and Genetics》，分列二、三位（表3）。發表刊物中影響因子最高的是《Journal of Clinical On?cology》（IF=44.542 6），共刊文5篇。

表3 2012―2021年間卵巢早衰刊文量前10名期刊排名

2.6 共被引分析文獻共被引表示兩篇文獻同時被一篇文獻所引，通過對共被引圖譜中的聚類和特殊節點進行分析，可以了解該領域的知識脈絡并識別有重要影響力的文章［11］。被引文獻是該領域的研究基礎，相應的引文則是該領域的研究前沿［12］。網絡圖譜顯示排名前三的分別是Webber 等［4］于2016 年發表的“ESHRE Guideline： management of women with premature ovarian insufficiency”、Qin等［13］于2015 年發表的“Genetics of primary ovarian insuffi?ciency：new developments and opportunities”和Nelson等［14］于2009年發表的“Clinical practice Primary ovar?ian insufficiency”（表4），表明這些文章在卵巢早衰的研究中具有相當大的指導意義；聚類分析顯示被引文獻主要涉及生育力保存、FMR1、POI、GnRH-a等相關內容（圖4）。

2.7 關鍵詞分析

2.7.1 關鍵詞共現分析關鍵詞是對全文概括性、關鍵性內容凝練的詞匯［15］。對納入文獻的關鍵詞進行同義詞合并、寬泛詞剔除后，生成由429個節點565條連線組成的網絡密度為0.00 61的關鍵詞共現圖譜。關鍵詞出現頻數最高的是premature ovarian failure（326），其次是failure（314）、women（312）、ex?pression（177）和anti mullerian hormone（149）等。見表5。

表5 2012―2021年間關鍵詞頻數前20排序表

2.7.2 關鍵詞聚類分析基于共現的結果，運用LLR 法對關鍵詞進行了聚類，以便總結卵巢早衰領域歷年來的研究方向。圖譜共形成了19 個關鍵詞聚類標簽，色塊內的節點屬于該聚類（圖5）。圖譜可見多個聚類廣泛重疊，聯系緊密；Q 值=0.798表示聚類結果是令人信服的，S=0.910 7 表示聚類成員的一致性較高，結果具有可信性［16］。聚類編號與聚類規模成反比。

圖5 卵巢早衰關鍵詞聚類圖譜

2.7.3 關鍵詞時區圖分析圖6是關鍵詞共現時區視圖，年份為X 軸，關鍵詞為Y 軸，從時間與關鍵詞的分布可以了解研究熱點的年度變化及研究內容的遷移過程［17］。10 年前卵巢早衰的研究主要集中在“AMH”“雌激素”“基因突變”等方面；隨后“腫瘤”“氧化應激”“DNA 損傷”等逐漸成為研究熱點；至近兩年，“血管生成”“顆粒細胞凋亡”“調節性T 細胞”等成為新的高頻關鍵詞，表明學者們正致力于對卵巢早衰發生機制進行更深入的實驗研究。

圖6 卵巢早衰關鍵詞時區圖）

2.7.4 突現詞分析短期內使用頻率顯著增加的關鍵詞視為突現［18］，代表著某領域一段時間內研究的熱度。通過觀察關鍵詞出現和終止時間可大致預測POF 研究熱點的轉移趨勢。由圖7 分析發現，自檢索起始的2012 年，前3 年的研究重點是原始卵泡、激素及受體等；5 年后，熱點逐漸轉移至信號通路、全基因組等；至近兩年，主要轉向更深入的機制研究如多組學，以及卵巢移植、體外激活技術等新療法，并可能繼續作為研究熱點持續。可見，該領域的實驗和臨床研究得到了進一步細化和深化。

圖7 卵巢早衰前20位突現詞圖譜

3 討論

文獻計量學和可視化分析已廣泛應用于各個領域，如數學［19］、醫學［20］、人工智能［21］和經濟學［22］等。CiteSpace 是陳超美教授在2003 年基于共被引分析理論（co-citation） 和尋路網絡算法（pathfinder）等理論，使用Java 語言開發的一款信息可視化軟件［23］，是研究學科前沿動態、前沿趨勢與關系的重要工具。本研究以2012―2021 年WoS 核心合集收錄的有關卵巢早衰的1 777 篇文獻為研究對象，采用CiteSpace 5.8.R3 軟件對文獻作者、國家、機構和關鍵詞等進行可視化分析，并繪制出相應知識圖譜。目的在于揭示近10年卵巢早衰的研究力量、主流趨勢及新興熱點，以幫助研究人員全面了解POF的研究現狀，并為今后的研究提供參考。

出版物的數量可以反映總體發展趨勢，2012―2021 年，與卵巢早衰相關的文章數量不斷增加，尤其是在2018年之后，這表明卵巢早衰日益成為研究關注的熱點。從發文國家來看，美國發表的高被引論文數量居于首位，顯示出其強大的科研實力與競爭力，且國際機構合作更加緊密；中國是發表文章最多的國家，進一步探尋文獻研究的詳細內容，它實質上代表了中醫藥在POF 治療中的重要地位。近年來，盡管研究者們在卵巢早衰的發病機制及干預手段等方面取得了長足進展，但治療有效率仍是未知數。中醫“治病求本”，中西醫結合治療作為臨床防治POF 手段，其有效性和安全性日益為專家們所認可。同時，隨著中醫藥復雜的藥理機制被不斷的標準化和科學化，中國將在未來的藥物治療中發揮更加關鍵的作用。

引文網絡顯示：共被引文獻分為5 個聚類，Q 值和S值分別為0.594 6和0.899 7。被引量前3位的文獻研究內容共同指向了早發性卵巢功能不全（pri?mary ovarian insufficiency，POI），這表明學者已經認識到POF 的概念存在局限性，僅代表卵巢功能的終末階段，無法體現疾病的發展性和多樣性。部分POF 病人偶有自發性的卵泡發育、月經恢復或自然受孕［24］，因此在2008 年，美國生殖醫學協會（Ameri?can society for reproductive medicine，ASRM）提出用原發性卵巢功能不全（POI）代替POF，可以更好地表示早期卵巢功能衰退的情況。Welt［25］認為POI 代表了一系列的卵巢功能減退性疾病，包括隱匿期，生化異常期和臨床異常期。2015年12月，歐洲人類生殖與胚胎學會在新的指南中將POI正式定義為早發性卵巢功能不全，其診斷標準也被重新嚴格界定。定義的演變過程實質上是學者對疾病認識不斷加深的過程，POI 是病理性卵巢功能減退的早期階段，發展至POF 一般需要1~6 年的時間。因此更多的研究者將精力轉至POI，“關口前移”的目的旨在更早期發現疾病，盡早挽救卵巢功能。

FMR1 基因定位在X 染色體Xq27.3 區域，參與卵泡發生和相關疾病等過程［26］。動物研究發現：FMR1 是維持生殖干細胞和抑制原始生殖細胞分化所必需的［27］。該基因突變與高達13%的POI病人有關，并且存在遺傳現象，這種情況被稱為脆性X綜合征，是POI最常見的單基因病因。然而，臨床中仍有相當一部分病人沒有明確的病因，通常被認為與自身免疫相關［28］。并且與普通人群相比，POI 病人更易合并自身免疫性疾病，最常見的是甲狀腺功能減退，其次為甲狀旁腺功能亢進［29］。目前大量實驗研究亦是集中在免疫功能與免疫損傷方面進行深入探尋，如凋亡［30］，細胞免疫活性［31］，炎性浸潤［32］等，中藥復方療效肯定［33］，深入探究藥物對病人或動物模型的體內外免疫干預作用更是國內文獻研究的聚焦之處。

除了低雌激素引起的全身多系統并發癥外，POF更關鍵的影響是生育力喪失所帶來嚴峻的家庭和社會問題，因此生育力保存是一直是學者最為關心的問題。迄今為止，推薦的方案是使用供卵進行體外受精和胚胎移植（IVF-ET），然而統計顯示此類病人流產率可高達40%［34］。體外激活（IVA）是一種新的干預手段，能夠激活病人的殘余卵泡，主要程序包括卵巢切除，體外激活處理和自體移植。Suzu?ki 等［35］的研究包含37 例擬接受IVA 的病人，經組織學分析其中僅20 例尚有殘留卵泡，最終3 例妊娠，2例活產。但是，術前卵巢儲備判斷的不明朗性及手術帶來的創傷是需要正視的問題，未來的研究重點應著眼于開發一種非侵入性方法來預測殘留卵泡的存在，盡量避免卵巢切除。對于即將接受癌癥治療（放療或化療）的女性，保存生育力最主流的方法是胚胎冷凍保存；對于尚沒有伴侶的病人，建議卵子冷凍保存［36］；而卵巢組織冷凍（OTC）是青春期前和不能延遲抗癌治療病人保存生育力的唯一途徑。

“移植”和“氧化應激”等在近幾年持續作為突現詞出現，說明它們是目前的研究重點與熱點。干細胞移植作為一種新興的治療手段，對卵巢早衰動物模型以及人體試驗研究均表明人類間充質干細胞（human mesenchymal stem cell，MSC）能定向遷移到卵巢間質中，通過減少顆粒細胞凋亡和改善卵巢間質纖維化來修復卵巢微環境，進而恢復卵巢功能［37］。氧化應激被認為是引發和加重女性生殖疾病的關鍵因素，相關信號通路被證明參與參與了卵泡自噬、顆粒細胞凋亡等多種細胞死亡途徑［38］。實驗研究顯示：中醫藥可通過調控氧化應激信號通路來提高顆粒細胞的抗氧化能力，減少DNA 損傷［39］。這有望持續作為研究熱點，為POF 的發病機制和特效藥物研制提供新思路。

誠然，我們的研究存在兩個局限性：第一，僅分析了WoS 數據庫核心合集中的文獻；其次，馬太效應可能會影響文獻計量的結果［40］。總之，卵巢早衰的相關研究正蓬勃興起，未來亟須開展更多高質量的RCT 研究來推動這一領域的研究發展，包括進一步尋求更有效的干預手段，并深入探索POF 發病的確切機制，尋找更特異的診斷標志物及建立更優化的療效評價體系等。

（本文圖1~6見插圖8-7）