Angiojet機械血栓清除術治療急性下肢深靜脈血栓形成對靜脈瓣膜功能的影響

梁百闖，馬思星，，鄧劼，，吳婕，李始亮，鞠世龍，孟菊

作者單位：1貴州醫科大學，貴州 貴陽 550001；

2貴州醫科大學附屬醫院血管、疝與腹壁外科，貴州 貴陽 550001

下肢深靜脈血栓形成（lower extremity deep ve?nous thrombosis，LEDVT）是血液在下肢深靜脈內不正常凝結引起的靜脈回流障礙性疾病，是血管外科常見病、多發病，也是腫瘤科、骨科、婦產科等專科術后或住院期間最常見的嚴重并發癥之一。LED?VT 早期可因血栓栓子脫落引起肺動脈栓塞（pulmo?nary embolism，PE）；隨著病情發展，后期可發生深靜脈血栓形成后綜合征（post-thrombotic syndrome，PTS），嚴重影響病人的生活質量并消耗大量勞動力和醫療費用。針對急性下肢深靜脈血栓的治療現多聚焦于靜脈的通暢、血栓復發率和PTS 的發生率等研究，針對瓣膜功能的影響研究相對較少，而靜脈瓣膜功能不全是靜脈疾病的起始原因之一，本研究著重于Angiojet 機械血栓清除術治療急性下肢深靜脈血栓形成后對靜脈瓣膜功能的觀察，現將研究結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2020 年 6 月至 2021 年 7 月收治在貴州醫科大學附屬醫院血管外科的中央型或混合型急性下肢深靜脈血栓形成病人85例，其中男性34 例，女性51 例。分為觀察組40 例（男性12 例，女性28 例）和對照組45 例（男性22 例，女性23 例），對照組只接受抗凝治療，觀察組接受抗凝治療的同時進行Angiojet 機械血栓清除術（percutaneous me?chanical thrombectomy，PMT）。病人或其近親屬對研究方案簽署知情同意書。本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。

1.2 納入和排除標準納入標準：（1）急性中央型或混合型下肢深靜脈血栓形成；（2）無抗凝禁忌證；（3）資料完整，按時接受隨訪者。

排除標準：（1）合并腫瘤；（2）有明確的嚴重出血風險、無法接受抗凝治療；（3）預期壽命<1 年；（4）無法耐受手術；（5）嚴重的腎功能不全；（6）既往有下肢深靜脈血栓形成病史；（7）合并其他嚴重并發癥且需要干預；（8）確診髂靜脈壓迫綜合征；（9）年齡小于16歲或者大于75歲。

1.3 方法

1.3.1 收集一般數據收集入組病人一般數據（如姓名、性別、年齡、身體質量指數等），急性下肢深靜脈血栓形成的部位、類型、病因等。

1.3.2 治療方法（1）對照組術后抗凝方案：住院期間采用低分子肝素4 250 U，皮下注射，每12 小時一次；出院后在發病前3 周內口服利伐沙班片15 mg，每天2 次；3 周后改為20 mg，每天1 次。至少抗凝3 個月。（2）觀察組在對照組抗凝方案基礎上行Angiojet 機械血栓清除術：平臥位，經頸靜脈或健側股靜脈入路置入下腔靜脈濾器；改俯臥位，在數字減影血管造影下穿刺患肢腘靜脈，全身肝素化，行下肢靜脈及下腔靜脈造影，導絲導管順利通過病變段并噴灑尿激酶20~25 萬單位，30 min 后用Angiojet導管進行靜脈血栓段的反復抽吸（完全閉塞總時間< 480 s，部分閉塞總時間<240 s），以DSA 造影血栓清除率大于50%、靜脈恢復通暢血流、周圍側支循環減少或消失為技術成功評價指標。

1.4 觀察指標

1.4.1 近期指標治療前和治療3 d 后測量患肢膝上10 cm處的周徑，并計算周徑差。

1.4.2 并發癥情況如出血、肝素誘導的血小板減少癥、血紅蛋白尿、肺栓塞、急性腎損傷等，評價兩種治療方法的安全性。

1.4.3 早、中期指標治療6個月時行超聲隨訪，了解股靜脈第一對瓣膜有無反流，如有反流則計算出反流指數，計算PTS 的發病率，并進行Villalta 評分，評估其嚴重程度（綜合評分<5 分排除PTS，5~9 分為輕度PTS，10~14 分為中度PTS，≥15 分為重度PTS，有愈合或未愈合的靜脈性潰瘍均為重度PTS）。靜脈通暢以股靜脈上段血栓負荷低于50%且股靜脈第一對瓣膜處血管管腔無閉塞則認定為通暢，計算通暢率。靜脈反流指數=靜脈血流反流時間×反流平均速度÷正常呼吸狀態下靜脈平均速度。

1.5 統計學方法所有統計分析均采用IBM SPSS 26.0 統計軟件進行。正態分布的計量資料以表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗。非正態分布的計量資料以中位數（第25、第75 百分位數）［M（P25，P75）］表示，組間比較采用秩和檢驗；計數資料用例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher's確切概率法。P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組基線資料比較均差異無統計學意義（P>0.05），見表1。

表1 急性下肢深靜脈血栓形成（DVT）85例基線資料比較

2.2 早期癥狀和體征改善情況治療3 d后患肢膝上10 cm 的周徑差（治療前減去治療后所得），觀察組大于對照組，差異有統計學意義［（3.55±0.94）cm比（2.24±0.58）cm，t=7.62，P<0.001］。

2.3 治療6 個月隨訪結果治療6 個月，觀察組股靜脈通暢率、瓣膜完好率高于對照組。觀察組反流指數、Villalta評分小于對照組。觀察組PTS發生率、PTS 嚴重程度低于對照組。以Angiojet 機械血栓清除術為暴露因素進行相對危險度分析，RR=0.15，95%CI：（0.04，0.55），說明Angiojet 機械血栓清除術與PTS 發生負關聯，可降低PTS 的發生率。兩組在出血、PE 發生和急性腎損傷方面的并發癥比較，均差異無統計學意義（P>0.05）；觀察組并發血紅蛋白尿多于對照組，差異有統計學意義（P<0.001）。出血主要表現為小范圍皮膚淤血與瘀斑等小出血事件，無腦出血、消化道出血和其他嚴重出血。見表2。

表2 急性下肢深靜脈血栓形成85例6個月時隨訪結果比較

3 討論

深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）指血液在深靜脈內不正常凝結引起的靜脈回流障礙性疾病［1-3］，是血管外科常見病、多發病，也是腫瘤科、骨科、婦產科等專科住院期間最常見的嚴重并發癥之一。DVT在早期可引起肺PE，無論深靜脈血栓形成的部位如何，院內肺栓塞發生率為11%至23%［4］，嚴重者會出現胸痛、咯血和呼吸困難等，甚至出現血壓下降、循環衰竭和呼吸衰竭而致病人死亡，尤其是致死性PE 約占院內死亡的10%，位列心腦血管病死亡的三大原因（缺血性心臟病、腦中風和肺栓塞）［5］之一。本研究發現與單純抗凝治療相比，Angiojet機械血栓清除術并未增加PE的發生率，這可能得益于術中下腔靜脈濾器置入術，國內深靜脈血栓形成的診斷和治療指南（第3 版）［1］、美國血液學會ASH［2］、美國胸科醫師學會ACCP10［3］關于深靜脈血栓形成的臨床診治指南都推薦在行PMT 前予臨時性下腔靜脈濾器濾器置入術，以防止致死性肺栓塞發生。DVT 與PE 統稱為靜脈血栓栓塞癥（venous thrombus embolism，VTE），是一種疾病在不同階段的表現形式。DVT 可發生在上肢靜脈、內臟靜脈、門靜脈系統等，但多發生在下肢，即LEDVT。Virchow三要素認為血流速度的異常、血管壁內皮細胞損傷和血液中成分改變是VTE 發生的三大因素［6］。基于上述三大因素，LEDVT 好發于臥床、制動、手術或創傷后及腫瘤病人等［7］。根據發病時間不同，LEDVT 可分為急性期（發病14 d 內）、亞急性期（發病15~30 d）和慢性期（發病30 d 以后）［1］。根據發病部位不同，LEDVT 可分為中央型、周圍型和混合型，中央型指髂股靜脈血栓形成，周圍型指腘靜脈以遠小腿部位深靜脈血栓形成，混合型指血栓累及髂股及小腿深靜脈系統。本研究納入的病人均為中央型或混合型急性LEDVT 病人，其中合并惡性腫瘤的7 例（8.2%），近期骨折病史的6 例（7.1%），妊娠者2 例（2.4%），近期有手術創傷史的11 例（12.9），其余均為不明原因者（69.4%）。

LEDVT 典型的臨床表現是突發的下肢腫脹、疼痛等，臨床可見Homans 征和Neuhof 征陽性。嚴重者會出現股青腫，需要緊急處理，若不及時處理，常發生肢體壞死或者休克而危及病人肢體和生命［8］。下肢深靜脈血栓形成的診斷主要依靠病人臨床表現和下肢多普勒超聲檢查、計算機斷層掃描或核磁共振等，靜脈造影術則是診斷的金標準。

抗凝治療是下肢深靜脈血栓形成的基礎治療［1-3］。常用的抗凝藥物有普通肝素、低分子量肝素、維生素K 拮抗劑、新型口服抗凝劑（novel direct oral anticoagulant，NOAC）［9］，NOAC 的出現使得抗凝更安全、有效和高效［10］， 抗凝治療可抑制血栓進展，促進血栓的機化再通，但不能有效降低PTS 的發生率和嚴重程度［1］，不能很好的保存瓣膜功能。LED?VT 的治療還包括溶栓治療、PMT、藥物-機械溶栓（pharmacomechanical-thrombolysis，PMCT）等。一項RCT 研究比較導管接觸性溶栓（catheter-directed thrombolysis， CDT）和單純抗凝治療DVT 的CaVenT試驗［11］，該研究將209 例髂股靜脈DVT 分為CDT 組和單純對照組，CDT組43%病人血栓完全溶解，37%病人部分溶解，10%病人溶栓無效，平均隨訪2 年，結果顯示與單純抗凝相比，CDT 治療可以顯著降低PTS的發病率（41.1% 比 55.6%，P=0.047），大出血發生率僅3.3%，無PE的發生。

隨著血管腔內技術的發展發展，基于微創理念的經皮機械性血栓清除術應運而生，李觀強等［12］對PMT 治療LEDVT 綜述：根據作用原理，PMT 器械目前主要有旋轉渦輪式、流體動力式及超聲消融式三種，Angiojet 是應用最廣泛的流體動力式PMT 設備。Angiojet 通過置入導管達血栓部位，經泵的加壓，將鹽水高速輸送至導管內，于導管頭端內部根據伯努利原理產生負壓，將血栓吸入導管并擊碎，最終排出體外，其在急性期的表現體現出較高的價值，且該設備對靜脈壁的損傷較小，安全性較高。基于上述抽栓原理，PMT 并不對靜脈瓣膜產生機械性損傷，而單純抗凝治療由于血栓的機化與再通往往需要較長時間，在這個過程，靜脈瓣膜常常會出現炎癥、粘連等而導致瓣膜功能不全。相反Angiojet 由于早期清除了血栓，從而保存了靜脈瓣膜并保護了靜脈瓣膜功能。但基于上述Virchow 三要素，Angio?jet 通過血管鞘穿刺靜脈血管而導致血管壁內皮細胞損傷系DVT 的危險因素，所以在術中需靜脈使用普通肝素50~100 U/kg 來達到肝素化并在術后及時抗凝治療，來減少DVT復發及加重。

數字減影血管造影（digital subtraction angiogra?phy，DSA）是血管疾病的診斷和治療后評價效果的金指標。根據造影情況，朱軍等［13］參考國外標準將血栓清除率分為三級：部分清除 （<50%）、大部分清除 （50%~99%） 及完全清除 （100%） 。該研究術中以DSA 造影血栓清除率大于50%、靜脈恢復通暢血流、周圍側支循環減少或消失為技術成功評價指標，技術成功率達100%。

PEARL 臨床試驗發現，無論是病程2 周以內還是2 周以上的DVT 病人，經PMT 或聯合CDT 治療，血栓清除50%以上病人均在90%以上，即使是需要溶栓的病人，也顯著減少溶栓藥物的劑量并縮短溶栓時間［14］。對于PMT 治療DVT 的比較有權威的研究ATTRACT 研究，該研究認為PMCT 與藥物治療相比在6~24 個月的PTS 發生率差異無統計學意義［15］。但是PMCT 能夠有效降低PTS 的嚴重度：能夠降低病人Villata 平均值和VCSS評分（6、12、18和24個月時 PMCT組和藥物治療組相比均P<0.01）；能夠減少中度+重度PTS 的發生率（18%比28%，P=0.021）和重度PTS的發生率（Villata≥15或潰瘍，8.7%比15%，P=0.048；或定義為VCSS≥8，6.6% 比14%，P=0.013）；此外，從早期療效來看，PMCT可使病人下肢疼痛和腫脹得到更顯著的緩解（10 d和30 d時比較，P<0.01），使靜脈疾病病人特異性生活質量得到更大改善。目前對于PMT 清除血栓后血管功能的研究，更多聚焦于靜脈管腔的通暢率、血栓復發率和PTS發病率上，而對于靜脈瓣膜功能的維護卻極少涉及。PTS的發病率和臨床癥狀嚴重程度一方面取決于靜脈是否通暢，也就是是否存在回流障礙性病變；而另一方面取決于靜脈瓣膜功能，也就是靜脈瓣膜功能不全引起的靜脈反流性病變。本研究結果表明：6 個月時觀察組股靜脈反流率低于對照組，Angiojet 機械血栓清除術與股靜脈反流的發生有強的負關聯，可降低股靜脈反流的發生率［RR=0.32，95%CI：（0.11，0.92）］，同時觀察組的靜脈反流指數低于對照組。并且觀察組的PTS 發生率和PTS 嚴重程度較對照組都低，這個結果和上述研究的結果保持一致，同時還認為Angiojet機械血栓清除術與PTS發生有強的負關聯，可降低PTS的發生率［RR=0.15，CI：（0.04，0.55）］。關于下肢靜脈疾病的發病機制，現在的研究熱點是下肢靜脈高壓，希望今后的研究可以更多地關注下肢靜脈瓣膜功能的存留和保護。

本研究結果也顯示觀察組病人的早期腫脹的緩解效果明顯優于對照組，在并發癥方面，兩組除了血紅蛋白尿差異有統計學意義，在出血、PTE、急性腎損傷上均差異無統計學意義。但相對抗凝治療血紅蛋白尿是PMT 的特有并發癥，在手術中破壞了紅細胞，釋放出來的血紅蛋白通過腎臟排泄時而導致血紅蛋白尿［16-17］，絕大多數病人在術后1~2 d 出現血紅蛋白尿后可以自愈，一般不會導致急性腎損傷［18］，本研究在發生該并發癥的15例病人經過堿化尿液、水化、利尿等對癥處理均很快恢復，并無有意義的不良后果發生。

DVT 和后續的PTS 是一個持續的治療，Li 等［19］的研究表明，LEDVT 后續狀態和PTS 對病人臨床結果和生活質量有顯著影響，Angiojet 具有更高的長期成本效益。文獻［20］報道，僅美國每年因PTS 所致的靜脈性潰瘍而消耗200 萬個勞動力，而平均每位PTS病人每年醫療費用高達7 000美元，國內雖缺少相關數據，但我國人口基數大、醫療水平不均衡，PTS 對國人生活質量、勞動力及醫療支出的影響應更為驚人。從長遠來看，與單純抗凝治療相比，An?giojet 機械血栓清除術在降低PTS 發病率和嚴重程度的同時，能降低醫療費用，提高病人的生活質量。

本研究的不足之處是樣本量相對較少，且隨訪時間偏短。但鑒于研究者所在單位于2020 年在貴州省內首家引進并率先開展Angiojet 機械血栓清除術，本研究也將為該技術的臨床應用提供價值和參考意義。期待更多的樣本量和更長時間的隨訪結果，更期待今后多中心的RCT研究報道。