外周血血小板/淋巴細胞比值、纖維蛋白原/白蛋白比值與缺血性卒中靜脈溶栓后出血轉化的相關性

邵琳，朱言芳，趙國，騰繼軍

作者單位：1青島大學附屬醫院神經內科，山東 青島 266555；

2棗莊市山亭區人民醫院神經內科，山東 棗莊 277299

急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）又叫缺血性中風、腦梗死，是指由于腦血管閉塞、狹窄等病變引發腦部供血功能出現障礙，導致腦組織缺血、缺氧、壞死。AIS 臨床主要表現為語言障礙、四肢無力、肢體不協調、頭暈、嘔吐等，具有發病率高、致殘率高、復發率高、病死率高等特點，是一種較為常見的嚴重威脅人們生命安全的腦血管疾病［1-2］。近年來，靜脈溶栓被公認為是治療AIS 最安全有效的方法，靜脈溶栓能夠疏通閉塞的血管，恢復腦部供血功能，減輕病人的不良癥狀，但由于AIS病人溶栓過程中極易受炎癥等各種因素影響，導致部分病人預后不良，影響病人生活質量，提高病人死亡率。出血轉化（hemorrhagic transformation，HT）是病人靜脈溶栓治療后最嚴重的并發癥，使病情急劇惡化，甚至導致死亡，嚴重影響病人的預后，因此，探討與AIS 病人靜脈溶栓后發生HT 的有關生物標志物極其重要［3］。血小板/淋巴細胞比值（platelet-to-lym?phocyte ratio，PLR）是反映機體全身炎癥反應的重要指標，有研究表明，PLR 水平變化不僅與冠心病［4］、糖尿病［5］等疾病有關，還與腦血管疾病不良預后密切相關［6］。纖維蛋白原/白蛋白比值（fibrinogen-toalbumin ratio，FAR）是一種新型的炎癥生物標志物，在乳腺癌［7］、直腸癌［8］等癌癥中的作用被廣泛研究，但其在AIS 病人靜脈溶栓后HT 發生的研究較少。本研究檢測AIS 病人靜脈溶栓后外周血PLR、FAR水平，分析其與AIS病人靜脈溶栓后HT的相關性。

1 資料與方法

1.1 一般資料隨機選取2019 年3 月至2020 年5月在青島大學附屬醫院接受靜脈溶栓治療的133例AIS 病人作為研究組，其中男64 例，女69 例，年齡范圍為43~93 歲，年齡（72.32±5.16）歲。收集所有AIS病人一般資料，包括性別、年齡、飲酒史、吸煙史、合并癥（高脂血癥、糖尿病史、冠心病、高血壓、房顫）、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、美國國立衛生研究院卒中量表（national institute of health stroke scale，NI?HSS）評分、改良Rankin 量表（modified Rankin scale，mRS）評分。納入標準：①符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》診斷標準［9］；②發病時間小于4.5 h；③接受靜脈溶栓治療；④臨床資料完整；⑤病人或其近親屬知情同意，簽署知情同意書。排除標準：①有AIS 既往史；②入院后24 h 內發生感染；③有外科大手術史；④凝血功能障礙者；⑤心、腎、肝等重要器官功能損害；⑥服用免疫抑制藥物；⑦血液系統疾病者；⑧合并惡性腫瘤。本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。

1.2 方法

1.2.1 觀察指標采集所有AIS 病人空腹外周靜脈血，使用全自動血細胞分析儀檢測血紅蛋白（HGB）、中性粒細胞計數、淋巴細胞（LYM）、紅細胞（RBC）、白細胞（WBC）、血小板（PLT），計算PLR，使用全自動生化分析儀檢測空腹血糖（FPG）、高同型半胱氨酸（HCY）、超敏C反應蛋白（hs-CRP）、三酰甘油（TG）、膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDLC）、纖維蛋白原（FBI）、白蛋白（ALB），計算FAR，記錄AIS病人發病至溶栓時間，全自動血細胞分析儀、全自動生化分析儀均購自深圳邁瑞生物醫療電子股有限公司。

1.2.2 判定標準AIS 病人靜脈溶栓后1 d 內復查，通過頭顱CT、MRI 排查是否發生HT，分為HT 組20例，非HT組113例。

1.3 統計學方法采用SPSS 25.0 對數據進行統計學分析，計數資料使用例（%）來表示，行χ2檢驗；以Kolmogorov-Smirnov 檢驗驗證計量資料是否符合正態分布，符合正態分布的數據以表示，行獨立樣本t檢驗，非正態分布的數據以中位數（第25、第75 百分位數）表示，即M（P25，P75）表示，行Mann-WhitneyU檢驗；使用ROC 曲線分析PLR、FAR 對AIS 病人靜脈溶栓后HT 發生的預測價值；采用多因素logistic 回歸分析影響AIS 病人靜脈溶栓后HT 發生的危險因素，檢驗水準取α=0.05。P<0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 對AIS 病人靜脈溶栓后HT 發生的單因素分析AIS 病人性別、年齡、飲酒史、吸煙史、合并癥、SBP、DBP、HCY、hs-CRP、TG、TC、LDL-C、HGB、RBC、WBC 與AIS 病人靜脈溶栓后HT 的發生無關（P>0.05）；HT 組NIHSS 評分、mRS 評分、FPG、FBI、中性粒細胞計數、PLT、發病至溶栓時間、PLR、FAR顯著高于非HT組（P<0.05），HT組病人LYM、ALB低于非HT組（P<0.05）。見表1。

表1 對急性缺血性卒中（AIS）病人靜脈溶栓后出血轉化（HT）發生的單因素分析

2.2 PLR、FAR 預測AIS 病人靜脈溶栓后HT 發生的診斷價值ROC 曲線結果顯示，PLR 預測AIS 病人靜脈溶栓后HT 發生的ROC 曲線下面積（AUC）為0.81（0.73，0.89），靈敏度為81.8%，特異度為96.6%，截斷值為145.04；FAR 預測AIS 病人靜脈溶栓后HT發生的AUC 為0.82（0.74，0.89），靈敏度為84.8%，特異度為79.1%，截斷值為0.09；PLR、FAR 聯合預測AIS 病人靜脈溶栓后HT 發生的AUC 為0.92（0.87，0.96），明顯高于二者單獨預測AUC（Z=2.23、2.05，P=0.026、0.040），靈敏度為97.9%，特異度為85.2%。

2.3 AIS 病人靜脈溶栓后HT 發生的影響因素分析以AIS 病人靜脈溶栓后是否發生HT 為因變量（發生HT=1，不發生HT=0），以ALB、中性粒細胞計數、LYM、PLT、發病至溶栓時間、FPG、NIHSS 評分、mRS評分、PLR、FAR作為自變量進行logistic回歸分析，結果顯示NIHSS 評分、mRS 評分、PLR、FAR 是AIS 病人靜脈溶栓后HT 發生的危險因素（P<0.05）。見表2。

表2 AIS病人靜脈溶栓后HT發生的影響因素分析

3 討論

近年來，有研究報道，卒中是我國居民死亡的主要原因之一，死亡率高達20%，而AIS 是卒中的主要類型，約占卒中的75%，具有較高的致殘率、死亡率，嚴重影響病人的生活質量，給社會和病人家庭帶來非常沉重的經濟負擔［10］。靜脈溶栓是目前治療AIS 最常見的治療方式，能夠降低AIS 病人的致殘率、死亡率，但同時在靜脈溶栓治療過程中由于炎癥等各種因素的影響可能導致病人預后不良，引發各種并發癥，其中HT是AIS病人靜脈溶栓治療后最嚴重的并發癥，使病人病情加重，降低靜脈溶栓的有效性和安全性［11］。因此，尋找一種操作簡便、檢測靈敏、重復性高的檢測指標來準確判斷AIS 病人靜脈溶栓后HT發生的可能性至關重要。

PLT 作為一種特殊的炎癥生物標志物，受到外界刺激時，釋放炎性因子，血小板活化后與內皮細胞相互作用，導致動脈粥樣硬化，血小板過度活化和聚集會導致血管閉塞、形成血栓，從而引發AIS，血小板升高，表明機體可能存在動脈粥樣硬化形成血栓。LYM 也參與炎性反應，LYM 計數降低，表明機體炎性反應加重［12］。PLR 是兩個炎性因子的比值，不僅可以反映炎癥反應，還可以反映血栓的形成。與單一的PLT 或LYM 計數水平相比，PLR 能夠更準確地反映機體的炎癥反應［13］。張科等［14］研究結果表明，AIS 病人溶栓后PLR 值明顯低于溶栓前，預后良好組AIS 病人PLR 值明顯低于預后不良組，提示PLR 值升高表明AIS 病人預后不良，其可作為評估AIS 病人靜脈溶栓后HT 發生的輔助指標。本研究結果表明，非HT組比較，HT組病人外周血PLR顯著升高，提示PLR 值變化與AIS 病人靜脈溶栓后HT 的發生有關；ROC 曲線分析顯示，外周血PLR 預測AIS 病人靜脈溶栓后HT 發生的AUC 為0.809，取最佳診斷界值145.036 時，相應的靈敏度為81.8%，特異度為96.6%，提示PLR 值對AIS 病人靜脈溶栓后發生HT的預測具有較好的預測價值。

FBI 和ALB 均由肝臟合成，FBI 在自身免疫疾病、炎癥反應刺激下被激活，激活后的FBI能夠使局部凝血功能增強，從而使血栓快速形成［15］。ALB 對AIS 病人的神經起到保護作用，能夠減少神經毒性，改善AIS 病人的預后，FBI 或者ALB 單一指標反映的信息不夠全面，FAR 是兩個血漿蛋白的比值，是一種新型的炎癥標志物，在冠狀動脈疾病的嚴重程度中發揮重要作用，在冠狀動脈疾病中有較強的應用價值［16］。徐恩君等［17］研究結果表明，與健康者比較，腦梗死病人FAR 值升高，且隨腦梗死病情的加重而升高，提示FAR 值可反映腦梗死嚴重程度。張中華等［16］研究結果表明，老年AIS 病人血管內治療術一個月后，轉歸不良組病人的FAR 值明顯高于轉歸良好組，提示FAR 值可用于評估老年AIS 病人血管內治療術一個月后的預后情況。本研究結果表明，非HT 組比較，HT 組病人外周血FAR 顯著升高，提示FAR 值變化與AIS 病人靜脈溶栓后HT 的發生有關；ROC 曲線分析顯示，外周血FAR 預測AIS 病人靜脈溶栓后HT 發生的AUC 為0.82，取最佳診斷界值0.09 時，相應的靈敏度為84.8%，特異度為79.1%，提示FAR 值對AIS 病人靜脈溶栓后發生HT的預測具有較好的診斷價值。同時發現，PLR、FAR聯合預測AIS 病人靜脈溶栓后HT 發生的AUC 為0.92，高于二者單獨預測的AUC，提示二者聯合可能對評估AIS病人靜脈溶栓后HT是否發生更有意義。

NIHSS 評分作為一個量表，可評估意識、運動、感覺、反應和高級神經功能，是反映AIS病情嚴重程度的重要依據，mRS 評分主要評估病人肢體恢復情況，在本研究中，HT組病人NIHSS評分、mRS評分高于非HT 組，表明靜脈溶栓后發生HT 的AIS 病人神經功能缺損程度更嚴重。為進一步說明靜脈溶栓后發生HT 的危險因素，本研究經多因素logistic 回歸分析表明，NIHSS 評分、mRS 評分、PLR、FAR 是AIS 病人靜脈溶栓后HT 發生的獨立危險因素，AIS病人高PLR、FAR 發生HT 的風險分別是低PLR、FAR 病人的2.22、2.21 倍，提示PLR、FAR 可作為判斷AIS病人靜脈溶栓后是否發生HT的輔助指標。

綜上所述，PLR、FAR與AIS病人靜脈溶栓后HT的發生有關，NIHSS 評分、mRS 評分、PLR、FAR 均是AIS 病人靜脈溶栓后發生HT 的危險因素，可有效預測AIS 病人靜脈溶栓后HT 發生的可能性，為AIS 病人靜脈溶栓后發生HT 的預防提供了一定臨床依據，值得引起臨床醫生重視。