鸚鵡熱衣原體肺炎7例

王灃，郝泰然，楊德湘，方平

作者單位：銅陵市人民醫院呼吸與危重癥醫學科，安徽 銅陵 244000

鸚鵡熱衣原體肺炎是一種感染鸚鵡熱衣原體的人畜共患傳染病，傳染源主要是帶菌鳥類或家禽以及被污染的環境，呼吸道是常見傳播途徑，病人在發病前多有鳥類或家禽接觸史。其臨床表現各異，大多表現為無癥狀感染者，少許病人迅速進展為重癥肺炎，甚至危及生命。和肺炎支原體肺炎相比，鸚鵡熱衣原體肺炎發病率低，文獻［1］稱約占社區獲得性肺炎肺炎的1%。基于呼吸道分泌物或外周血病原分離培養、免疫熒光抗體等檢測鸚鵡熱衣原體的傳統方法檢出率低、速度慢，且假陰性率高；宏基因組學二代測序技術（metagenomics next genera?tion sequencing，mNGS）在特殊病原體感染診治中具有靈敏度高、檢出快、覆蓋廣等優勢［2］。本研究回顧分析7 例經mNGS 診斷的鸚鵡熱衣原體肺炎病人的臨床特征、診治經過，以提高臨床醫生對鸚鵡熱衣原體肺炎的認識，減少漏診、誤診，促進合理規范用藥。

1 資料與方法

1.1 臨床資料收集2021 年6 月至2022 年2 月在銅陵市人民醫院收治的7例明確診斷為鸚鵡熱肺炎病人的臨床資料，其中呼吸與危重癥醫學科（PC?CM）4 例，重癥醫學科（ICU）3 例。病人或其近親屬知情同意。從電子病例中提取病人的性別、年齡、鳥類或家禽接觸史，發病時的癥狀，就診時血常規、肝腎功能、電解質、心肌酶譜、C-反應蛋白（ creactive protein，CRP）、降鈣素原 （procalcitonin，PCT） ，動脈血氧分壓（partial pressure of oxygen，PO2）、二氧化碳分壓（carbon dioxide partial pressure，PCO2），胸部CT影像學表現，電子支氣管鏡鏡下表現，mNGS 檢測結果，用藥經過和疾病轉歸等信息。查找近5 年國內外相關文獻進行比較分析。本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。

1.2 mNGS檢測方法5例病人進行電子支氣管鏡檢查，取肺泡灌洗液進行檢測；另外2例因身體虛弱不能耐受電子支氣管鏡檢查，經碳酸氫鈉漱口后霧化吸入10%氯化鈉誘導痰，收集痰標本送至華大基因測序儀平臺（南京華大基因股份有限公司）進行檢測，經DNA 提取、測序，統計病原體DNA 的序列數及基因組覆蓋度。

1.3 統計學方法測序數據由南京華大基因股份有限公司以檢測報告的形式提供，通過大數據匹配獲得對應病原體序列數。結合基因檢測序列數結果及臨床相關治療進行綜合判斷可能感染的病原體。采用 SPSS 23.0 統計軟件進行數據分析，本研究樣本量小，病人年齡、入院時體溫、檢驗數據等定量資料用中位數（數據范圍）表示，性別、接觸史、基礎病、臨床癥狀、疾病程度、CT及電子支氣管鏡鏡下表現等定性資料用率或比表示。

2 結果

2.1 病人的臨床特征7例鸚鵡熱支原體肺炎病人為本市散發病例，包括5 例男性和2 例女性，中位年齡為 60歲（范圍 43~74歲）。6例病人有明確的接觸史，其中3 例病人從事家禽或鳥類養殖，2 例病人在花鳥市場接觸鳥類，1 例有從事幫廚清洗家禽經歷。3 例既往體健，3 例患有高血壓病和2 例患有糖尿病。入院時常見癥狀包括高熱（100%）、咳嗽（42.9%）、胸悶（14.3%）、納差乏力（57.1%）、肌肉酸痛（14.3%）和腹瀉（28.6%）。4例重癥鸚鵡熱肺炎病人均出現呼吸衰竭，其中2 例出現急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）。實驗室檢查數據顯示白細胞正常或略有增加，淋巴細胞絕對值下降，但CRP 水平高，PCT 水平波動較大。絕大多數鸚鵡熱衣原體肺炎病人有肝功能損害，谷丙轉氨酶（alanine aminotransferase， ALT）、谷草轉氨酶（aspartate aminotransferase， AST）升高（85.7%），近一半病人肌酐（creatinine， Cr）異常（57.1%）。幾乎所有鸚鵡熱肺炎病人乳酸脫氫酶（lactate dehydro?genase， LDH）均升高，多數病人出現肌酸激酶（cre?atine kinase，CK）異常（57.1%）。此外，絕大多數病人出現低鉀血癥（71.4%）、低鈉血癥（85.7%）和D-二聚體異常升高（85.7%）。7 例鸚鵡熱衣原體肺炎病人入院時胸部CT掃描均顯示肺部實變和滲出影，病變多見于肺下葉（85.7%），部分病例累及雙肺（57.1%），少數病例見胸腔積液（28.6%）。5 例病人行電子支氣管鏡檢查鏡下改變提示支氣管炎，可見黏膜充血水腫，除病例2 鏡下可見支氣管內較多黃膿痰外，其余病例鏡下所見支氣管內少許分泌物。

2.2 病原微生物檢測結果7例病人mNGS 檢測鸚鵡熱衣原體DNA 片段均為陽性，6 例病人mNGS 檢測到其他病原體，以念珠菌為多見，其次是鮑曼不動桿菌。結合病人病史特點及痰培養結果，除1 號病例合并鮑曼不動桿菌、白色念珠菌，2 號病例合并肺炎鏈球菌感染外，其余病例mNGS所檢念珠菌、鮑曼不動桿菌均判定為呼吸道定植菌。所有病例血培養均未發現任何病原體。見表1。

表1 鸚鵡熱肺炎病例mNGS檢測結果及其他病原微生物檢測結果

2.3 7 例鸚鵡熱衣原體肺炎病例診治經過及轉歸所有的病人入院后均按經驗使用抗菌藥物，且大多數病人使用奧司他韋抗病毒治療。病人在mNGS結果回示后均予以針對性治療。7 例鸚鵡熱衣原體肺炎病人中有4 例重癥肺炎，其中1 例重癥肺炎在呼吸與危重癥醫學科診治，有使用高流量氧療經歷，予以阿奇霉素、多西環素片治療后好轉出院。其余3 例重癥肺炎病人在重癥醫學科住院，均使用有創呼吸機輔助通氣治療。1 號病例住院期間出現多西環素片導致的藥疹，改為米諾環素后藥疹漸消退。2 號病例合并有ARDS、多器官功能不全，除采用經口氣管插管連接呼吸機俯臥位通氣外，反復予以床旁透析治療，經積極治療后病人多器官功能不全未見好轉，臨床死亡。3 號病例因發現血糖異常入住內分泌科，因高熱并重癥肺炎當天轉重癥醫學科住院，經積極抗感染、俯臥位通氣治療后重癥肺炎治愈出院。4 號和7 號病例經mNGS 確診鸚鵡熱衣原體感染改為單用阿奇霉素治療后好轉出院。5 號病例美羅培南、莫西沙星治療5 d 后仍高熱，改為阿奇霉素、多西環素片治療后體溫漸降至正常，病情好轉出院。6 號病例入院予以哌拉西林他唑巴坦、莫西沙星經驗治療第3 天體溫恢復正常，第8 天帶藥莫西沙星片出院。出院第2 天再次出現高熱就診，改為頭孢哌酮、阿奇霉素治療后體溫再次恢復正常，1 周后好轉出院。除1 例死亡病例外，其余病人肺部病灶均吸收。見表2。

表2 鸚鵡熱衣原體肺炎7例診治及疾病轉歸

3 討論

鸚鵡熱衣原體是一種需氧、專性胞內寄生的革蘭陰性病原微生物，大小介于細菌和病毒之間，廣泛存在于鸚鵡、鴿、雞、鴨等野生鳥類或家禽中。人類通常會通過吸入干燥糞便或鳥羽塵中的生物而感染。鸚鵡熱肺炎是一種人畜共患病，經常在世界范圍內引起小規模爆發，本研究報道的是近兩年在本市的散發病例。鳥類或家禽接觸被認為是鸚鵡熱肺炎的主要危險因素［3-4］，本研究中85.7%的病人有明確的接觸史。正如之前報道的那樣，近 69%的鸚鵡熱衣原體感染病人是男性［5］，這與我們研究中的71.4%男性基本一致。以往的研究［6］表明大多數感染者是成年人，本例病人發病年齡范圍為43~74歲。此外，本研究中絕大多數病人在秋冬季節患病，僅1 例在夏季患病，這和陸曉旻等［7］報道的一致，可見在本地區秋冬季節鸚鵡熱衣原體肺炎相對多發。

鸚鵡熱衣原體肺炎通常通過吸入病原體引起呼吸道感染，當機體免疫力下降誘發宿主免疫反應，發生肺炎。經血液單核-巨噬系統增殖并擴散至其他臟器，如心臟、肝臟、腎臟，甚至中樞神經系統，引起多器官功能損害。鸚鵡熱衣原體肺炎病人臨床表現無明顯特異性，但發熱以高熱為最多見［8-9］，多呈急性起病，本研究所有病例就診時均為高熱，部分有納差、乏力表現。呼吸道癥狀中以咳嗽最為多見，其中疾病前期表現為干咳，5 例接受電子支氣管鏡檢查，鏡下未見明顯膿性分泌物。該病往往起病急、發展迅速，部分病人短期出現呼吸困難、急性呼吸衰竭，本研究和以往的報道一致［3，6］，3例病人入院時即出現呼吸衰竭。桂前樂等［3］多項小樣本的回顧性分析結果提示白細胞正常或偏高，而淋巴細胞絕對值下降很常見，有報道［5］稱發現93%的重癥病人出現淋巴細胞減少，這可能與某些非典型肺炎可破壞淋巴細胞的胞質成分，導致淋巴細胞凋亡有關。先前報道［3，10］鸚鵡熱衣原體肺炎病人感染指標中CRP、PCT 普遍異常增高，而本研究PCT 上升幅度不是很明顯，可能與本研究納入鸚鵡熱肺炎非重癥病人較多有關，也進一步說明PCT 水平一定程度反應鸚鵡熱肺炎病人病情。本研究中2號病例PCT 高達50 μg/L，入院時就存在ARDS 和多器官功能不全，在及時予以多西環素針對性治療后病情也未得到控制，短期內病人死亡。鸚鵡熱肺炎導致肺外其他臟器受損也很常見，本研究85.7%病人ALT、AST升高，近半數病人腎功能異常。幾乎所有鸚鵡熱肺炎病人LDH 均升高，多數病人出現CK 異常，以往的研究［11-12］也有類似的結果。本研究中低鈉血癥、低鉀血癥在絕大多數同樣可以觀察到［13］，這可能與病人高熱，部分病人納差、腹瀉有關。鸚鵡熱衣原體肺炎血液高齡狀態需值得關注，可能與機體炎癥反應有關。胸部CT影像無特異性表現［10］，本研究中所有病人入院時均表現為實變，單側或雙側肺均可受累，但多以下肺病變為主，肺炎旁積液并不多見，2例存在胸腔積液病人中1例因嚴重低蛋白血癥導致雙側胸腔積液。

近年來越來越多鸚鵡熱肺炎病例被報道，這可能與二代測序技術在腫瘤基因分型［14］和感染性疾病病原學檢測方面的應用有關。和以往文獻［15-17］推薦的一樣，本研究診斷鸚鵡熱肺炎絕大數病人選用的是灌洗液標本、其次是痰液標本進行mNGS檢測。和傳統血培養、痰培養比較，mNGS 檢測敏感性更高，此外還能發現未知病原體，但同樣不能忽視的定植菌的鑒別，本研究中同樣被檢測出的最多的是白色念珠菌，機會性致病菌鮑曼不動桿菌在重癥肺炎氣管插管機械通氣的病人中多見。

針對肺炎的初始抗感染治療通常是根據臨床指南結合地方病原微生物流行病學特征予以經驗用藥，當遇到重癥肺炎病人采用重拳出擊策略，予以廣譜、強效、聯合多種抗菌素治療以期立即控制感染，然而實際中遇到少見非典型病原體感染、病毒感染時治療效果并不理想。本研究中部分病人即使在早期應用利奈唑胺、美羅培南、莫西沙星、奧司他韋也未讓感染得到控制，直到mNGS 檢測到鸚鵡熱衣原體病人才得到針對性抗感染治療。四環素類藥物細胞內活性高，如多西環素、米諾環素被公認是鸚鵡熱肺炎的一線抗感染治療藥物［18］。本研究4 例病人予以多西環素片治療，除1 例合并多器官功能不全的重癥肺炎病人死亡外其余均治愈出院。大環內酯類和喹諾酮類藥物同樣可干擾鸚鵡熱衣原體DNA 和蛋白質合成，常可用作鸚鵡熱肺炎治療藥物。3 例鸚鵡熱肺炎非重癥病人使用阿奇霉素、莫西沙星治療也獲得滿意的治療效果，包括2例使用阿奇霉素單藥治療的病人；值得關注的是6號病人在使用哌拉西林他唑巴坦、莫西沙星抗感染治療體溫正常6 d 出院后改口服莫西沙星病人再次高熱，更換為頭孢哌酮、阿奇霉素體溫控制，這可能提示阿奇霉素治療鸚鵡熱衣原體肺炎可能優于莫西沙星。同樣喹諾酮類藥物在鸚鵡熱衣原體的胞內活性低于四環素和大環內酯類藥物在先前也有報道［19-20］。此外，本研究多數病人在使用針對鸚鵡熱衣原體的抗菌素多西環素、阿奇霉素的同時，聯合使用了其他抗菌素，這是為了覆蓋其他可能合并的病原體感染，或是針對呼吸機相關性肺炎。

綜上而言，對于高熱，白細胞不高或偏高，CRP和PCT 升高，出現肝酶、肌酸激酶異常、低鈉、低鉀血癥，胸部CT 病灶實變，甚至短時間病灶進展迅速的病人，應仔細詢問鳥類或家禽接觸史，尤其是常規抗感染治療效果不佳時應警惕鸚鵡熱衣原體肺炎的發生。應用mNGS 早期診斷，這將有助于盡早予以基于多西環素、阿奇霉素或莫西沙星為基礎的針對性抗感染治療，以期盡快控制感染，減少因病情危重導致的死亡病例。