兒童經典型巴特綜合征1例及文獻復習

惠瓊瓊，師叢，陶仲賓，葉新華

作者單位：1蘭州大學第一臨床醫學院，甘肅 蘭州 730000；

2蘭州大學第一醫院兒科，甘肅 蘭州 730000

巴特綜合征是一種相對罕見常染色體隱性遺傳性疾病，是由于基因突變導致的髓袢升支粗段（thiek ascending limb，TAL）對鹽的重吸收不良，引起低血鉀和代謝性堿中毒等［1］。由于臨床表現及實驗室檢查缺乏特異性，臨床易誤診、漏診。

現通過1例巴特綜合征樣表現的病兒的臨床資料及基因檢測結果，進一步了解該病的診斷與治療。

1 臨床資料

1.1 一般資料男，5 個月，主因“咳嗽4 d，發現電解質紊亂2 d”于2021 年1 月8 日就診于蘭州大學第一醫院兒科。

1.2 現病史病兒于入院前4 d無明顯誘因出現咳嗽，為陣發性單聲咳嗽，就診于當地診所，診斷“急性上呼吸道感染”，予以口服藥物治療2 d，病兒上訴癥狀未見緩解，家屬遂就診于當地縣人民醫院，入院查血常規：C-反應蛋白（CRP）：20.50 mg/dL，白細胞（WBC）16.45×109/L，淋巴百分比（LYM）0.525，中性粒細胞百分比（NEUC）0.364；血液生化：離子全項 K+2.3 mmol/L，Na+134 mmol/L；余未見明顯異常。胸部正位片提示肺炎。診斷為“支氣管肺炎、低鉀血癥”，予以靜脈輸注“抗生素、補鉀”及“霧化吸入”等對癥治療2 d 后，復查K+1.9 mmol/L，Na+128 mmol/L。因病兒病情未見好轉，遂轉至我院兒科，入院診斷：（1）支氣管肺炎；（2）電解質紊亂（低鉀血癥、低鈉血癥）；（3）營養不良（重度）。

1.3 家族史父母為近親婚配（媽媽的奶奶和爸爸的奶奶是親姐妹）。健康狀況良好。否認家族史及遺傳病史。母親第1胎孕7月余流產（原因不詳）。

1.4 個人史該病兒第2 胎第1 產，孕38 周，剖宮產，無臍繞頸、羊水量增多，出生后一般情況可，阿普加評分正常，出生后體質量3.2 kg。頭豎立可，不能獨坐。現混合喂養。

1.5 入院查體身長57 cm，體質量4.7 kg，血壓98/57 mmHg。神清，精神尚可，營養不良。皮膚彈性尚可，皮下脂肪厚度0.3 mm。前囟平軟，大小1.0 cm×1.0 cm。雙眼窩無凹陷。肺部可聞及少量濕啰音。心臟、腹部體征未見異常。四肢肌張力正常，神經系統未查及異常。

1.6 實驗室檢查（2021年1月8日）查感染指標較高。尿糞常規正常。肝功能 、血脂 、心肌酶、凝血功能、性激素、甲狀腺功等檢查均未見明顯異常。急查血氣分析：pH 7.65，二氧化碳分壓 44.7 mmHg，氧分壓 89.8 mmHg，鉀離子 2.2 mmol/L，鈉離子 131 mmol/L，氯離子未檢出，實際碳酸氫鹽 27.5 mmol/L，碳酸氫根離子52.5 mmol/L。（2021 年1 月12 日）24 h尿離子定量：尿鈉66 mmol/24 h，尿氯92 mmol/24 h，尿鈣0.4 mmol/24 h，尿磷4 mmol/24 h，均低于正常范圍。當時測離子：K+2.51 mmol/L，Na+127 mmol/L，CL-80 mmol/L。腎素5259.7 ng/L（正常參考范圍1.80~24.5 ng/L）。醛固酮正常。8Am：ACTH 6.44 ng/L（正常參考范圍10~46 ng/L），皮質醇正常；4Pm：皮質醇正常，ACTH<5.00 ng/L。心電圖提示：竇性心律，電軸右偏，T 間期延長。心臟彩超未見異常。胸部CT 結果示：雙肺下葉多發高密度小半片，考慮炎癥。腎上腺CT：未見明顯異常。頭顱MR：腦實質未見明顯異常。

1.7 基因檢測及診斷向病兒家屬告知病情后，考慮病兒可能有遺傳代謝病，建議完善基因檢查，家屬表示同意并簽署知情同意書后，留取病兒及父母外周靜脈血各3 mL 進行全外顯子組基因檢測。結果回報：發現CLCNKB 基因2-20 外顯子純合缺失（NM_000085.4），其純合性大片段缺失符合Ⅲ型Bartter 綜合征。根據ACMG 指南（2015 年），其變異為可能致病。該突變在千人基因組、Genome AD 數據庫純合人數、Genome AD 數據庫純合人數均未收錄。先證者為純合缺失，先證者父母為雜合缺失（CLCNKB 基因的2-20 外顯子雜合缺失），符合常染色體隱性遺傳（AR）疾病發病機制；先證者及其家系成員符合表型及基因型的共分離。

1.8 治療經過入院后經口服及中心靜脈補鉀 、補鈉，精氨酸糾正堿中毒，抗生素抗感染、霧化吸入等對癥治療后 ，病兒仍存在持續性低鉀、低鈉血癥，代謝性堿中毒，由于基因檢測結果未出，當時根據檢查結果及臨床表現綜合分析，考慮BS。入院第8天開始予以螺內酯、枸櫞酸鉀顆粒治療，4 d 后復查二氧化碳33.1 mmol/L，血鉀3.23 mmol/L，血鈉132 mmol/L，血氯90 mmol/L（表1）。病情好轉出院（基因結果未出）。院外予以螺內酯、枸櫞酸鉀顆粒口服；囑家長為病兒喂奶及添加輔食時可加少許鹽，定期監測血尿鉀、鈉水平。出院后2周，基因結果明確BS，告知病兒家屬后繼續同上治療。出院后隨訪3 個月（第3 個月：外院查血鉀3.9 mmol/L，血鈉136 mmol/L），病兒病情穩定，囑定期復查。針對病兒生長發育情況建議兒童保健科健康檢查。

表1 住院治療期間檢驗指標監測

2 討論

BS 是一種罕見的遺傳性腎小管疾病，大約100萬人口中有1 例患病［1］。1962 年被Bartter 等在2 例病人中發現的一種以低血鉀和代謝性堿中毒為特征的一種綜合征，伴有醛固酮增多，但血壓正常［2］。該病根據基因突變可以分為Ⅰ~Ⅴ型；根據臨床癥狀分為：新生兒型（Ⅰ型和Ⅱ型），經典型（Ⅲ型），新生兒型BS 伴神經性耳聾（Ⅳ型），BS 合并常染色體顯性遺傳性低血鈣（Ⅴ型）［3］。此外Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ型也被稱為“出生前BS”，是一種危及生命的羊水較多、早產、腎鈣質沉著等的疾病。

BS 的基因分型是根據髓袢升支粗段（TAL）中參與鹽重吸收的轉運蛋白的基因突變，其共同發病機制與TAL部位的離子重吸收障礙有關。TAL對重吸收鹽，調節二價陽離子和酸堿代謝及逆流倍增機制至關重要［1］。在TAL中，NaCl重吸收減少，致密斑通過感受小管液的Na+濃度來控制腎素釋放，使腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS系統）激活，促進Na+的重新收，但會加劇K+的流失［4］。此外在致密斑中通過環氧合酶2（COX2）產生高水平的前列腺素E2（PGE2），PGE2 既參與腎素-血管緊張素-醛固酮的激活，還可通過抑制基底膜外側氯通道活性、下調遠端腎中Na-K-2CL 轉運體的表達而使腎臟鹽的丟失加劇［5］。

Ⅲ型被認為是“經典BS”（CBS），發病率較高。氯離子電壓門控通道Kb 基因（CLCNKB）突變是它的根本原因。該基因位于染色體1p36.13，現發現84 個等位基因的變異，在TAL、遠端小管及集合管中表達，主要參與腎小管基底膜側氯離子的重吸收［6.7］。關于CBS，大片段缺失檢出率較高。該病兒CLCNKB 基因外顯子2-20 純合缺失，其變異屬新發突變，被評為“可能致病”，但不足之處是未對存在變異的外顯子用多重連接探針擴增技術（MLPA）或者長片段PCR 來進行驗證。BS 診斷金標準是基因檢查，但目前不是常規檢查手段，臨床主要根據患者癥狀、體征和輔助檢查考慮該病。有報道稱［3］，CBS 臨床特征有較大的表觀變異性，包括新生兒BS，出生前BS 和Gitelman 樣表型，故其臨床表現存在多樣性，多發生在嬰兒期或幼兒期。臨床特征有低鈉血癥、低鉀血癥、低氯血癥、代謝性堿中毒，繼發多飲多尿、喂養困難、嘔吐、肌無力、發育遲緩等［8］；出生前BS 有羊水過多、早產、宮內生長發育受限，偶會腎鈣質沉著等［9-10］。本例病兒生后一般情況可，無羊水過多、早產，于5 月齡因“呼吸道感染”就診時發現病兒具有持續性低鉀、低鈉、低氯血癥、代謝性堿中毒及發育遲緩，符合Ⅲ型的特征性表現。有案例發現CBS 從嬰兒期或幼兒期會出現生長發育遲緩，是與低鉀誘發的生長激素缺乏有關還是該病自身基因突變所繼發尚需進一步研究［11］。本研究病兒身高、體質量低于同年齡同性別參考值的均值-3SD，但是未檢測生長激素、胰島素生長因子-1，不能明確是否伴有生長激素缺乏癥導致的生長遲緩。該病兒基因為大片段純合缺失，父母為近親結婚，可能還攜帶一些額外的修飾基因，加劇病兒病情，需長期隨訪。

因該病是基因突變導致的，發病機制未完全闡明，目前尚無根治的辦法，主要是對癥、支持治療。現經典的藥物療法包括［12-13］：①糾正低鉀：醛固酮拮抗劑（螺內酯）改善低鉀血癥；同時保鉀利尿劑（阿米洛利），比醛固酮拮抗劑更好地發揮作用，以提高血鉀水平并改善代謝性堿中毒；聯合口服含鉀藥物也有助于提高鉀濃度。②前列腺素抑制劑（吲哚美辛）：可以改善生長發育遲緩。由于可引起胃腸道的不良反應，使用時應注意觀察并定期體檢。目前也有研究提出羅非考昔可以作為吲哚美辛的替代品，并取得了令人滿意的結果。③低血鉀合并蛋白尿時可考慮使用ACEI 和ARB，但由于存在低血壓和腎功能損害的風險，因此須謹慎。余可根據癥狀進行對癥治療。該病的預后與早期診斷、治療及長期隨訪有關，同時需定期復查腎功能，防止腎衰竭。

有文獻指出，機體出現頑固性內環境紊亂時，靜脈補充電解質及糾正酸堿平衡可緩解臨床癥狀［14］。但在本病例治療過程并未看到顯著效果，而通過聯合保鉀利尿劑及枸櫞酸鉀顆粒后病情逐漸控制，證明了保鉀和含鉀藥物可以協同改善血鉀水平，有助于穩定病情。有病例報道選擇口服氯化鉀治療，但因病兒年齡較小，考慮該藥的口感及胃腸道刺激作用，故選擇了枸櫞酸鉀顆粒，經過隨訪也達到了同樣的治療效果。同時在兩種含鉀藥物的實驗中也發現了，枸櫞酸鉀顆粒補鉀效果更好［15］。

目前，由于基因技術的發展及臨床診療水平的提升，BS 的確診率較之前有所提升，但由于該病尚無統一的診斷標準，因此對于臨床醫師而言，仍存在誤診、漏診。且該病目前無根治方法，導致其遷延不愈，影響病人生活質量。因此，加強臨床醫師對本病的認知，提高對本病診療水平，是我們目前需重視的問題。