湖北恩施土家族苗族自治州新生兒窒息危險因素分析及列線圖預(yù)測模型的構(gòu)建：一項多中心研究

金芳 陳宇 劉一勛 吳素英 方超策 張永芳 鄭露 張莉芳 宋曉東 夏宏陳二明 饒曉琴 陳光權(quán) 易瓊 胡艷 蔣浪 李靜1 龐青衛(wèi)1 游沖1程碧霞1 譚章華1 談婭娟1 張丁1 喻鐵生 饒健 梁譯丹 夏世文

（1.武漢科技大學醫(yī)學院，湖北武漢 430065；2.華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬湖北婦幼保健院新生兒科，湖北武漢 430070；3.湖北民族大學附屬民大醫(yī)院新生兒科，湖北恩施 445000；4.恩施土家族苗族自治州中心醫(yī)院兒科，湖北恩施 445000；5.恩施市中心醫(yī)院新生兒科，湖北恩施 445000；6.利川市人民醫(yī)院新生兒科，湖北利川 445400；7.利川市民族婦幼保健院新生兒科，湖北利川 445400；8.宣恩縣人民醫(yī)院兒科，湖北宣恩 444333；9.建始縣人民醫(yī)院兒科，湖北建始 445300；10.來鳳縣人民醫(yī)院兒科，湖北來鳳 445700；11.利川宏信和諧醫(yī)院兒科，湖北利川 445400；12.咸豐縣人民醫(yī)院兒科，湖北咸豐 445600；13.利川市民族中醫(yī)院兒科，湖北利川 445400；14.建始縣婦幼保健院兒科，湖北建始 445300；15.咸豐縣婦幼保健院兒科，湖北咸豐 445600；16.鶴峰縣中心醫(yī)院兒科，湖北鶴峰 445800；17.巴東縣人民醫(yī)院兒科，湖北巴東 444300；18.恩施州民族醫(yī)院兒科，湖北恩施 445000；19.巴東縣中醫(yī)醫(yī)院兒科，湖北巴東 444300；20.建始縣中醫(yī)醫(yī)院兒科，湖北建始 445300；21.來鳳縣婦幼保健院兒科，湖北來鳳 445700；22.咸豐縣中醫(yī)醫(yī)院兒科，湖北咸豐 445600）

新生兒窒息是指由于分娩過程中的各種原因?qū)е滦律鷥荷蟛荒芙⒄：粑?］，是新生兒期死亡和兒童期神經(jīng)發(fā)育障礙的主要原因［2］。全球每年約有244萬新生兒死亡，其中23.9%死于出生窒息［3］。我國新生兒死亡的主要原因依次為早產(chǎn)并發(fā)癥、分娩相關(guān)并發(fā)癥（出生窒息/創(chuàng)傷）、先天畸形［4］。隨著我國圍生醫(yī)學的發(fā)展及新生兒復(fù)蘇培訓(xùn)項目的持續(xù)推進，新生兒窒息的發(fā)生率由2003 年的6.23%降至2014 年的1.67%，病死率由7.55%降至1.39%［5］。但少數(shù)民族地區(qū)及偏遠山區(qū)由于社會經(jīng)濟落后、醫(yī)療衛(wèi)生資源供給缺乏，新生兒窒息的發(fā)生率和病死率仍偏高［6-7］。本課題組2016 年開展的一項多中心研究結(jié)果顯示，湖北恩施土家族苗族自治州新生兒窒息的發(fā)生率為3.29%，病死率為3.68%，均顯著高于全國平均水平［8］。該研究探討了該地區(qū)新生兒窒息發(fā)生的圍生期高危因素，但未行多因素logistic 回歸分析校正混雜因素，且未整合各因素對結(jié)局變量的影響，對窒息高危新生兒的早期識別及分娩現(xiàn)場新生兒窒息復(fù)蘇準備工作的指導(dǎo)意義有限。列線圖作為一種風險預(yù)測模型，通過多因素回歸分析篩選出預(yù)測指標，可視化顯示各指標對結(jié)局變量的貢獻程度，根據(jù)所占比重計算風險評分并得出臨床事件發(fā)生的概率，以利于臨床醫(yī)生及早識別和處理疾病。本研究旨在構(gòu)建預(yù)測恩施土家族苗族自治州新生兒窒息發(fā)生風險的列線圖模型，為該地區(qū)臨床醫(yī)生早期識別窒息高危新生兒、加強高危孕婦產(chǎn)前管理、降低新生兒窒息發(fā)生率提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究為回顧性病例對照研究。研究對象來自湖北恩施土家族苗族自治州20 家協(xié)作醫(yī)院，包括三級醫(yī)院4 家（綜合醫(yī)院3 家，中醫(yī)醫(yī)院1 家），二級醫(yī)院15 家（綜合醫(yī)院7 家，婦幼保健院4 家，中醫(yī)醫(yī)院4家），二級民營醫(yī)院1家。將2019年1—12月在上述醫(yī)院收治的613例新生兒窒息患兒作為窒息組（以Apgar 評分診斷窒息596 例，以臍動脈血氣診斷窒息45例，Apgar評分及臍動脈血氣均診斷窒息28例）。排除標準［9］：（1）窒息外其他情況和疾病引起低Apgar評分；（2）意外窒息。將同期在以上協(xié)作醫(yī)院產(chǎn)科出生并入住新生兒科的所有非窒息活產(chǎn)嬰兒按入院時間排序，進行隨機抽樣，最終抽取988例非窒息患兒納入對照組。兩組新生兒病例資料均完整。

本研究獲湖北省婦幼保健院醫(yī)學倫理委員會批準（［2023］IEC001）。

1.2 診斷標準

根據(jù)《新生兒窒息診斷的專家共識》［1］進行新生兒窒息的診斷與分度。輕度窒息：1 min或5 min Apgar 評分≤7 分，伴臍動脈血pH＜7.2；重度窒息：Apgar評分1 min≤3分或5 min≤5分，伴臍動脈血pH＜7.0。無條件做臍動脈血氣分析的醫(yī)院以Apgar 評分進行診斷：輕度窒息診斷標準為1 min 或5 min Apgar 評分≤7 分，重度窒息診斷標準為Apgar 評分1 min≤3分或5 min≤5分。

1.3 資料收集

制定新生兒窒息流行病學調(diào)查表進行以下資料收集。

（1）新生兒一般情況：新生兒民族、性別、出生體重、胎齡，以及母親年齡、職業(yè)、文化程度、分娩地點、居住地等。

（2）母親圍生期資料：有無先兆流產(chǎn)、孕期貧血、妊娠高血壓、妊娠糖尿病、妊娠期甲狀腺疾病、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥、不良嗜好、既往異常妊娠。上述相關(guān)定義及診斷標準參考第4 版《實用婦產(chǎn)科學》［10］。

（3）臍帶、羊水、胎盤等因素：有無臍帶異常、羊水異常、前置胎盤、胎盤早剝、胎盤老化、絨毛膜羊膜炎、產(chǎn)前感染等。

（4）分娩情況：包括分娩方式及有無分娩并發(fā)癥（產(chǎn)后出血、羊水栓塞、子宮破裂等）。

（5）胎兒因素：是否多胎、試管嬰兒、合并先天畸形、早產(chǎn)兒、低出生體重兒、胎位異常、宮內(nèi)窘迫。上述相關(guān)定義及診斷標準參考第5 版《實用新生兒學》［11］。

1.4 質(zhì)量控制

各協(xié)作單位的數(shù)據(jù)員接受培訓(xùn)及考核后，根據(jù)病歷系統(tǒng)資料，以EpiData 3.1 軟件填寫調(diào)查表，定期將數(shù)據(jù)上報。

質(zhì)量控制：由湖北省婦幼保健院指定質(zhì)控員核查總體數(shù)據(jù)質(zhì)量。質(zhì)控員通過電話、微信、郵件等方式與各協(xié)作單位進行溝通，并定期舉辦會議，向協(xié)作單位反饋數(shù)據(jù)報表填寫質(zhì)量，以保證數(shù)據(jù)的完整性、真實性、有效性及同質(zhì)性。

1.5 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 26.0軟件進行統(tǒng)計學分析。計數(shù)資料以頻數(shù)和百分率（%）表示，組間比較采用卡方檢驗或Fisher確切概率法。采用多因素logistic回歸分析篩選新生兒窒息發(fā)生的危險因素，運用R 軟件（4.2.2）構(gòu)建列線圖預(yù)測模型。模型的內(nèi)部驗證使用1 000 次Bootstrap 自抽樣法，采用受試者操作特征曲線（receiver operator characteristic curve，ROC曲線） 評估列線圖的區(qū)分度，采用Hosmer-Lemeshow 擬合優(yōu)度檢驗評價模型的預(yù)測概率和實際發(fā)生率的擬合度，采用校正曲線判斷預(yù)測概率和實際發(fā)生率之間的一致性，采用決策曲線分析評價模型的臨床實用性及效益。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 新生兒窒息發(fā)生的單因素分析

2.1.1 患兒一般情況對新生兒窒息發(fā)生的影響窒息組男嬰、母親職業(yè)為農(nóng)民、母親年齡≥35歲及母親高中以下文化程度的比例高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 患兒一般情況對新生兒窒息發(fā)生的影響［例（%）］

2.1.2 母親圍生期因素對新生兒窒息發(fā)生的影響窒息組母親產(chǎn)前檢查＜9 次、先兆流產(chǎn)、孕期貧血及有不良嗜好的比例高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 母親圍生期因素對新生兒窒息發(fā)生的影響［例（%）］

2.1.3 臍帶、羊水、胎盤因素及分娩期情況對新生兒窒息發(fā)生的影響 窒息組臍帶異常、羊水異常、前置胎盤、胎盤早剝、急診剖宮產(chǎn)、全身麻醉、助產(chǎn)、第二產(chǎn)程延長的比例高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 臍帶、羊水、胎盤因素及分娩情況對新生兒窒息發(fā)生的影響 ［例（%）］

2.1.4 胎兒因素對新生兒窒息發(fā)生的影響 窒息組早產(chǎn)兒、低出生體重兒、先天畸形、胎位異常、宮內(nèi)窘迫的比例高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 胎兒因素對新生兒窒息發(fā)生的影響 ［例（%）］

2.2 新生兒窒息發(fā)生的多因素logistic回歸分析

將上述各表中P＜0.1 的變量納入多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示：土家族、男嬰、早產(chǎn)兒、先天畸形、胎位異常、宮內(nèi)窘迫、母親職業(yè)為農(nóng)民、母親高中以下文化程度、先兆流產(chǎn)、產(chǎn)前檢查＜9 次、臍帶異常、羊水異常、前置胎盤、胎盤早剝、助產(chǎn)、急診剖宮產(chǎn)是新生兒窒息發(fā)生的獨立危險因素（P＜0.05），見表5。

表5 新生兒窒息發(fā)生的多因素logistic回歸分析

2.3 新生兒窒息預(yù)測列線圖的構(gòu)建

納入多因素logistic回歸分析篩選的16個變量，采用R軟件（4.2.2）繪制列線圖，構(gòu)建新生兒窒息發(fā)生風險的預(yù)測模型，見圖1。R 軟件根據(jù)各變量矯正后的OR值進行分值分配：土家族12分，男嬰10 分，母親職業(yè)為農(nóng)民21 分，母親高中以下文化程度17 分，先兆流產(chǎn)23 分，產(chǎn)前檢查＜9 次19 分，臍帶異常11 分，羊水異常26 分，前置胎盤41 分，胎盤早剝100 分，助產(chǎn)70 分，急診剖宮產(chǎn)26 分，早產(chǎn)兒27分，先天畸形32分，胎位異常36分，宮內(nèi)窘迫58分；若與上述假設(shè)相反，則得分為0分。將各變量對應(yīng)的分值相加，繪制總分到風險軸的垂直線獲得新生兒窒息發(fā)生的概率。

圖1 預(yù)測新生兒窒息發(fā)生風險的列線圖模型 將變量進行賦分，“是”或“否”分別對應(yīng)“1分”或“0分”，各變量的得分相加得到總分，即可得出新生兒窒息的預(yù)測概率。

2.4 預(yù)測模型的驗證

采用1 000 次Bootstrap 自抽樣法對上述模型進行內(nèi)部驗證，繪制模型的ROC 曲線并計算曲線下面積（area under the curve，AUC），結(jié)果顯示AUC為0.748（95%CI：0.723～0.772），說明該模型具有較好的區(qū)分度，見圖2。Hosmer-Lemeshow 擬合優(yōu)度檢驗結(jié)果顯示：χ2=12.230，自由度8，P=0.141，說明該模型的預(yù)測概率與實際發(fā)生率擬合良好。繪制的校正曲線顯示該模型的預(yù)測概率與實際發(fā)生率的一致性良好，具有較好的準確度，見圖3。

圖2 列線圖模型的ROC曲線

圖3 列線圖模型的校正曲線 “理想曲線”代表最優(yōu)的預(yù)測效能，“原始曲線”代表列線圖模型擬合出的預(yù)測概率曲線，“校正曲線”為校正過度擬合后的預(yù)測概率曲線，代表列線圖模型的預(yù)測效能，與“原始曲線”越接近則列線圖模型的預(yù)測效能越好。

2.5 預(yù)測模型的臨床適用度

決策曲線分析顯示，當閾值概率為35%～85%時，使用該模型預(yù)測新生兒窒息發(fā)生風險可使患兒獲得較高的凈獲利，見圖4。

圖4 列線圖模型的決策曲線分析 “None”線表示所有新生兒均未發(fā)生窒息，凈獲利為0，“All”線表示所有新生兒均發(fā)生窒息，凈獲利率為該反斜線的斜率，“預(yù)測模型”線表示列線圖模型預(yù)測新生兒窒息發(fā)生風險的凈獲利。

3 討論

恩施土家族苗族自治州屬于武陵山連片特殊困難地區(qū)，醫(yī)療衛(wèi)生、經(jīng)濟、教育、交通等方面落后于全國平均水平。本多中心研究由湖北省新生兒復(fù)蘇技能培訓(xùn)基地——湖北省婦幼保健院主持，通過回顧性收集2019 年1—12 月恩施土家族苗族自治州20 家協(xié)作醫(yī)院收治的窒息組及對照組新生兒的臨床資料，基于多因素logistic 回歸分析的結(jié)果構(gòu)建預(yù)測新生兒窒息的列線圖模型并進行了內(nèi)部驗證。本研究旨在通過該可視化模型，根據(jù)新生兒一般情況、母親圍生期情況、分娩情況、胎兒情況等對該地區(qū)新生兒窒息發(fā)生的風險進行預(yù)測，指導(dǎo)臨床醫(yī)生早期識別窒息高危新生兒，降低新生兒窒息的發(fā)生率及病死率。

本研究多因素logistic 回歸分析顯示，患兒為土家族、母親高中以下文化程度、母親職業(yè)為農(nóng)民、產(chǎn)前檢查＜9次是新生兒窒息發(fā)生的危險因素。根據(jù)第七次全國人口普查數(shù)據(jù)，恩施土家族苗族自治州常住人口為345.6 萬人，其中土家族占50%［12］。受土家族文化的多神信仰、傳統(tǒng)的社會特點及復(fù)雜的地理環(huán)境影響，加之特殊的習俗和生育觀念，土家族及武陵山區(qū)婦幼健康事業(yè)的發(fā)展相對滯后。該地區(qū)擁有高中以上文化程度的人口僅占25.1%［13］。文化程度較低的孕婦對孕期保健的重視程度較低，對孕期保健知識的了解也會較少［14］。相關(guān)醫(yī)療保健機構(gòu)應(yīng)結(jié)合人群特點，有計劃地開展婦幼保健知識宣傳教育，健全公共衛(wèi)生體系體制。

此外，本研究發(fā)現(xiàn)，男嬰、早產(chǎn)兒、先天畸形是新生兒窒息發(fā)生的獨立危險因素。男嬰窒息的發(fā)生率及病死率均高于女嬰［15］，原因可能與遺傳因素、激素水平等性別二態(tài)性有關(guān)［16］，需進一步探索其生物學原因［17］。早產(chǎn)兒由于呼吸中樞尚未發(fā)育成熟，肺表面活性物質(zhì)分泌不足，生后難以建立完善的自主呼吸。胎齡＜30周者新生兒窒息的發(fā)生率較高，隨胎齡增加，發(fā)生率下降［18］。本研究顯示先天畸形為新生兒窒息的獨立危險因素，考慮與遺傳因素及母孕期病毒感染、既往異常妊娠、不良嗜好、特殊用藥等有關(guān)。胎兒畸形增加臍帶脫垂或受壓等并發(fā)癥的風險［19］，生后可能因不能建立正常呼吸而導(dǎo)致窒息，應(yīng)加強高危孕婦產(chǎn)前管理，定期進行產(chǎn)前檢查，減少出生缺陷。

本課題組前期研究結(jié)果顯示，母親孕期先兆流產(chǎn)、臍帶異常、羊水異常、前置胎盤是新生兒窒息發(fā)生的危險因素［6］，本研究多因素logistic 回歸分析同樣顯示這幾個因素為新生兒窒息發(fā)生的危險因素。這提示應(yīng)落實妊娠風險篩查評估、高危專案管理、危急重癥救治等制度［20］，以防止上述不良因素的發(fā)生，從而降低新生兒窒息的發(fā)生率。

本研究使用R 軟件根據(jù)各變量校正后的OR值進行分值分配，列線圖模型顯示胎盤早剝分值權(quán)重為100分，對新生兒窒息發(fā)生的影響最大。胎盤早剝發(fā)生率為0.4%～1.0%［21］。由于胎盤面與子宮壁剝離引起血流急劇中斷，嚴重影響胎兒與母體間血流交換，是新生兒窒息發(fā)生的重要危險因素［22］。有研究顯示，胎盤早剝引起新生兒窒息的發(fā)生率為15.7%（92/585），其中胎盤早剝合并胎兒窘迫亞組中窒息的發(fā)生率高達34.1%（45/132）［23］。助產(chǎn)是指利用產(chǎn)鉗或胎頭吸引器協(xié)助產(chǎn)婦于第二產(chǎn)程順利娩出胎兒。本研究列線圖模型顯示助產(chǎn)分值權(quán)重為70 分，排第二位，是新生兒窒息發(fā)生的重要危險因素。有妊娠合并癥/并發(fā)癥者往往需要器械助產(chǎn)，加之助產(chǎn)器械可能對胎兒造成損傷，因此助產(chǎn)與新生兒窒息發(fā)生的風險增加有關(guān)。另外，有研究顯示，助產(chǎn)失敗率為2.9%～6.5%［24-25］，不恰當?shù)闹a(chǎn)方式極易造成難產(chǎn)并導(dǎo)致嚴重母兒并發(fā)癥。本研究列線圖模型顯示，宮內(nèi)窘迫分值權(quán)重排第三位。宮內(nèi)窘迫是指胎兒在宮內(nèi)出現(xiàn)的急慢性缺氧狀態(tài)，母親因基礎(chǔ)疾病導(dǎo)致血液含氧量不足、母胎間血氧運輸不足及交換障礙、胎兒發(fā)育異常均可引起胎兒窘迫。有研究顯示，約70%的出生窒息為胎兒宮內(nèi)窘迫的延續(xù)［26］。

本研究顯示，新生兒為土家族、男嬰、早產(chǎn)兒、先天畸形、胎位異常、宮內(nèi)窘迫、母親職業(yè)為農(nóng)民、母親高中以下文化程度、產(chǎn)前檢查＜9次、先兆流產(chǎn)、臍帶異常、羊水異常、前置胎盤、胎盤早剝、急診剖宮產(chǎn)、助產(chǎn)是新生兒窒息發(fā)生的獨立危險因素，并基于多因素logistic 回歸分析結(jié)果構(gòu)建了列線圖預(yù)測模型。該模型的預(yù)測性能、臨床實用性及效益良好，可為該地區(qū)臨床醫(yī)生早期識別并干預(yù)圍生期高危因素、加強產(chǎn)前管理、降低新生兒窒息的發(fā)生率和病死率提供參考。本研究存在一定局限性：（1）大多數(shù)（97.2%，596/613）協(xié)作單位缺乏臍動脈血氣數(shù)據(jù)，新生兒窒息的診斷仍以Apgar 評分為標準。Apgar 評分靈敏度高，但特異度低，且易受評估者的主觀影響，可能導(dǎo)致新生兒窒息診斷的擴大化，需聯(lián)合臍動脈血氣增加診斷準確性。（2）回顧性研究納入的病例僅來自病歷資料完整的二級以上醫(yī)院，缺乏對基層醫(yī)院的數(shù)據(jù)評估，需設(shè)計更多的高質(zhì)量、前瞻性研究，并將所得數(shù)據(jù)作為驗證集進行預(yù)測模型的外部驗證，以證實該模型的可靠性。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。