血漿致動脈硬化指數與兒童支氣管哮喘的相關性分析

姚嘉琦 萬瑜 趙逸東 桂晶晶 毛文杰,3 黃志英

（1.大連醫科大學研究生院，遼寧大連 116000；2.南京醫科大學附屬常州第二人民醫院兒科，江蘇常州 213000；3.南京醫科大學研究生院，江蘇南京 211166）

支氣管哮喘（以下簡稱哮喘）是兒童最常見的慢性呼吸道疾病之一，影響了世界上1%～18%人口，不僅成為全球范圍內嚴重的公共衛生問題，也造成了巨大的醫療資源消耗［1］。目前，越來越多的人認識到肥胖與哮喘的相關性［2］。有研究發現哮喘與肥胖所伴隨的血脂異常有關，但研究結果不完全一致［3-5］。血漿致動脈硬化指數（atherogenic index of plasma，AIP） 是三酰甘油（triglyceride，TG）和高密度脂蛋白膽固醇（highdensity lipoprotein cholesterol，HDL-C）比值的對數轉換［log（TG/HDL-C）］值，AIP 能夠在一定程度上反映人體動脈硬化及相關性疾病，是一項于2001年被人為定義的指數［6］。有研究證明AIP與其他重要的動脈粥樣硬化指標顯著相關，如低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）和小而致密低密度脂蛋白（small dense low-density lipoproteins，sdLDL），并且可反映致動脈粥樣硬化和保護性脂蛋白之間的關系，故AIP最初被構建為致血漿動脈粥樣硬化的生物標志物［7-9］。有研究表明AIP比TG、HDL-C等單項血脂指標對臨床血脂異常的檢測特異性更高［10］。然而，目前國內外均未見AIP 與哮喘關系的相關研究報道。因此，本課題組開展了此病例對照研究以探討AIP與哮喘的關系。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2020年7月—2022年8月于南京醫科大學附屬常州第二人民醫院兒科住院治療的86 例哮喘患兒作為哮喘組，選取同期行健康體檢的149例健康兒童作為對照組。哮喘組納入標準：（1）年齡2～13 歲的漢族兒童；（2）根據全球哮喘防治創議（Global Initiative for Asthma，GINA）［2］確診為哮喘；（3）就診期間進行了血脂相關檢測。哮喘組排除標準為：（1）患有可能引起血脂異常的疾病，如甲狀腺功能減退、腎病綜合征等；（2）使用過調脂藥物；（3）患有嚴重肝腎疾病、先天性或慢性心肺疾病。對照組納入標準：（1）年齡2～13 歲的漢族兒童；（2）未確診哮喘，既往無反復喘息病史；（3）就診期間進行了血脂相關檢測。排除標準與哮喘組相同。本研究已通過南京醫科大學附屬常州第二人民醫院醫學倫理委員會批準（倫審號：YLJSC010），并獲得豁免知情同意。

1.2 數據收集

記錄兩組兒童年齡、性別及有無特異性皮炎史、吸入性過敏原過敏史、哮喘家族史及喂養史，并在空腹狀態下進行健康檢查。使用校準后的平衡木秤進行體重測量，使用校準過的測距儀測量身高，并計算體重指數（body mass index，BMI）；采用Olympus U5431全自動生化分析儀檢測總膽固醇（total cholesterol，TC）、TG、LDL-C、HDL-C及血糖，檢測過程嚴格按照試劑盒說明書進行。AIP計算公式為log（TG/HDL-C）。

1.3 統計學分析

采用SPSS 26.0 統計軟件對數據進行統計學分析，圖表采用GraphPad Prism 8.0 軟件繪制。符合正態分布并滿足方差齊性的計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用兩樣本t檢驗。非正態分布的計量資料以中位數（四分位數間距）［M（P25，P75）］表示，組間比較采用非參數檢驗。計數資料以例數和百分率（%）表示。兩組間率的比較采用Person卡方檢驗或Fisher確切概率法。以是否有哮喘作為因變量，TC、TG、HDL-C、LDLC、AIP作為自變量，進行多因素logistic回歸分析，得到調整前數據模型（模型1）和調整了身高、體重、有無特異性皮炎、吸入性過敏原過敏史、哮喘家族史和人工喂養、混合喂養及血糖后的數據模型（模型2），分析AIP 及血脂指標與哮喘的關系；采用受試者操作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC 曲線） 評估AIP、TG、HDL-C 預測哮喘的價值。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般情況比較

兩組身高、體重及特異性皮炎病史、吸入性過敏原過敏史、哮喘家族史、人工喂養、混合喂養比例等指標的比較差異均有統計學意義（P＜0.05），而年齡、性別、BMI、母乳喂養等指標的比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 哮喘組與對照組一般資料比較

2.2 兩組代謝相關指標分析

哮喘組血糖、AIP、TG均顯著高于對照組，而HDL-C 低于對照組，兩組比較差異均有統計學意義（P＜0.05）；而兩組TC、LDL-C 比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 哮喘組與對照組代謝指標比較

2.3 哮喘發生的相關危險因素分析

模型1 中，TG、AIP 與哮喘的發生呈正相關（P＜0.05）；而HDL-C 與哮喘的發生呈負相關（P＜0.05）。在模型2調整了身高、體重、有無特異性皮炎、吸入性過敏原過敏史、哮喘家族史和人工喂養、混合喂養及血糖等指標后，TG、AIP、HDL-C仍與哮喘有相關性（P＜0.05），見表3。

表3 哮喘發生的多因素分析

2.4 AIP與獨立血脂指標對哮喘預測價值的比較

ROC曲線分析顯示，對于哮喘的預測，AIP的曲線下面積（area under the curve，AUC）為0.682（95%CI：0.611～0.754，P＜0.001），TG 的AUC 為0.638（95%CI：0.565～0.711，P＜0.001），HDL-C的AUC 為0.669 （95%CI：0.595～0.743，P＜0.001）。AIP 的最佳臨界值為-0.333，靈敏度為80.2%，特異度為55.0%，陽性預測值為50.71%，陰性預測值為82.85%。AIP 的AUC 顯著高于TG，差異有統計學意義（Z=2.580，P=0.009），但AIP 與HDL-C的AUC 比較差異無統計學意義（Z=0.403，P=0.686）。見圖1。

圖1 AIP與獨立血脂指標的ROC曲線 ［TG］三酰甘油；［HDL-C］高密度脂蛋白膽固醇；［AIP］血漿致動脈硬化指數。

3 討論

哮喘是兒童常見的呼吸道疾病，1990—2010年3次全國兒童哮喘患病率調查顯示，我國兒童哮喘患病率呈逐年上升趨勢［11］。但近年來隨著社會經濟及教育的發展，越來越多的研究發現，適當的早期干預可能會降低哮喘的患病率［12-13］。

有研究表明，性別、遺傳、過敏等均可能是哮喘的誘發因素［14］，其中伴或不伴有吸入性過敏原過敏史［15］及特異性皮炎病史［16］的兒童發生哮喘的風險有顯著差異。本研究結果顯示，兩組吸入性過敏原過敏史及特異性皮炎病史比例的比較差異有統計學意義，這與已有研究結果［15-16］一致。國外有研究發現，不同時長母乳喂養及喂養方式對兒童哮喘發生有影響［17］。本研究顯示哮喘組與對照組母乳喂養比例的比較差異無統計學意義，但考慮到純母乳喂養持續時長對哮喘兒童的保護作用與兒童年齡相關［18］，結果的差異可能與人種及參與兒童年齡大小有關。

多項研究表明，血脂與哮喘具有相關性，并且可能參與到哮喘的發生發展過程中［19-21］。目前解釋血脂與哮喘關系的機制包括膽固醇轉運和免疫轉換。高膽固醇血癥會阻礙免疫細胞的免疫反應，并減少細胞因子的分泌，同時也能增強免疫反應，這可能與免疫細胞細胞膜和細胞質中膽固醇率的改變有關［22］。脂筏是細胞膜上的微結構域，在細胞信號傳遞中發揮重要作用，膽固醇在脂筏中占據重要地位，膽固醇發生輕微變化便可激活巨噬細胞中的Toll樣受體信號通路，這一通路可影響免疫細胞功能，從而改變免疫應答［23-25］。另一種可以解釋二者關系的機制為免疫轉換。Emruzi等［26］證實了高膽固醇血癥可增加2 型輔助性T 細胞（T helper 2，Th2）相關細胞因子的mRNA 表達，如白細胞介素-5、GATA 結合蛋白3，此外也表明高膽固醇血癥可降低1 型輔助性T 細胞（T helper 1，Th1）相關細胞因子的mRNA表達，如干擾素-γ、腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-2、白細胞介素-6，并且在蛋白質水平也證實了同源基因mRNA的表達。由此可見，高膽固醇血癥可以改變Th1/Th2 比率，使得平衡向Th2 方向傾斜。有研究表明Th2細胞及其細胞因子可能會控制2型高表型哮喘［27］，在過敏原進入氣道并被識別后，過敏原特異性Th2細胞會產生2型細胞因子（如白細胞介素-4、白細胞介素-5、白細胞介素-9、白細胞介素-13），導致氣道壁累積大量嗜酸性粒細胞，使黏液過量產生，并促進過敏原特異性B細胞合成免疫球蛋白E，最終引起哮喘發作。

然而探索哮喘和血脂關聯的臨床研究結果并不完全一致?；谟飿颖編欤║.K. Biobank，UKB）數據的一項大樣本研究表明，哮喘發生與較低的TG、LDL-C、TC 相關，而與HDL-C 呈正相關性［5］。一項檢索了1999—2012 年美國國家健康和營養檢查調查數據庫（National Health and Nutrition Examnation Survey，NHANES）的橫斷面研究中，未發現異常血脂或穩態模型胰島素抵抗指數與兒童或青少年當前哮喘存在關聯［4］。而在本研究中哮喘組與對照組TG 和HDL-C 差異均有統計學意義，并且高TG、低HDL-C 與哮喘的發生呈正相關。血脂指標與哮喘相關性結論不一致的原因可能與種族及入選人群不同有關，另外也可能與單項血脂指標不能綜合反映體內脂代謝紊亂有關。

AIP 由Dobiásová 等［6］提出，現被用于量化血脂水平，通常作為血脂異常相關性疾?。ㄈ鐒用}粥樣硬化心血管疾?。┑淖罴阎笜?。有研究表明AIP除了被認為是成人動脈粥樣硬化風險的預測生物標志物之外，在評估心血管風險方面也比其他脂質變量更好［28］。國內的一項大樣本病例對照研究表明，AIP與冠狀動脈疾病顯著相關，其調整后的OR為1.66，95%CI為1.367～2.016［29］，這可能與AIP 是sdLDL 的一項極具代表性的指標有關。sdLDL 因其有體表面積較大、更易透過內皮細胞、不易被清除且對比LDL-C 更容易氧化等可引起內皮細胞損傷的特點，被認為有較強誘發動脈粥樣硬化的能力［30］。與單項血脂指標相比，AIP能更好地反映體內脂代謝紊亂。本研究結果表明，高AIP的兒童患哮喘的風險可能會增加，特別是在多因素logistic 回歸分析調整了混雜因素后這一結果仍有統計學意義。此外，本研究顯示，相比于傳統獨立血脂指標TG，AIP 對哮喘的預測價值更高，并且得到AIP的最佳臨界值為-0.333，表示當兒童AIP高于此值時需警惕患哮喘的可能。

本研究也有不足之處。首先，研究因素與結論是探索性的，其因果關系需進一步開展前瞻性研究予以驗證；其次，由于缺乏特異性免疫球蛋白E或皮膚點刺試驗數據，本研究無法根據哮喘表型（即特應性或非特應性哮喘）分析數據；最后，由于原始數據無肺功能數據的詳細描述，也無法確定哮喘嚴重程度與AIP之間的關系。盡管存在以上不足，但本研究仍具有明顯優勢。本研究參與者均是兒童，排除了因成年人更可能有慢性炎癥和動脈粥樣硬化改變等可能會引起血脂異常的疾病，兒童可能參與影響血脂異常狀態的共病較少，這使AIP與哮喘相關性這一結果變得更加可靠。

綜上所述，本研究顯示AIP 與哮喘具有相關性；AIP 對哮喘的預測價值高于TG，與HDL-C 的預測價值相當。這些發現為國內血脂與哮喘的相關研究提供了資料，也為后續的研究提供了方向。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。