CGRP 拮抗劑聯合普萘洛爾治療偏頭痛的療效

于洋洋，白麗紅

（黑龍江省佳木斯市中醫院藥劑科，黑龍江 佳木斯 154002）

偏頭痛是一種臨床上起病突然、發作頻繁的原發性頭痛，發作前可能會出現眼冒金星、視野變小、肢體麻木不能動彈甚至感受不到外界情況等先兆反應，然而大部分偏頭痛患者頭痛發作前無先兆反應[1]。該病往往會伴有惡心欲嘔或嘔出胃內容物、畏光、畏聲等伴隨癥狀，且多發于女性患者，是臨床上常見的神經系統疾病之一[2]。然而到目前為止，臨床上尚無針對這一疾病的有效治療方案。該病發作時可使患者產生巨大的生理心理痛苦，并且在一定程度上降低患者的正常生活水平[3]。由于沒有確切有效的治療手段，該病往往預后不良，臨床上只能做到緩解而不能治愈[4]。當前，臨床治療偏頭痛的藥物主要包括抗癲癇藥物、非甾體抗炎藥、β 受體阻滯劑等，其中β 受體阻滯劑中最常用于緩解偏頭痛的發生與癥狀的是普萘洛爾，其在緩解臨床癥狀方面具有良好的效果[5]。但由于該藥物會造成其他副作用，如低血壓、心情低落、感到力量的缺失，甚至促使心衰的發生，因此非危急情況極少被運用于臨床當中[6]。已有研究發現[7]，偏頭痛患者顱內的降鈣素基因相關肽（Calcitonin gene-related peptide，CGRP）的含量較之正常人有大幅度的提升，該物質與偏頭痛的發生息息相關。CGRP 擁有促進血管擴張、炎癥產生以及調節神經元使神經元敏感化和放大身體感受疼痛的功能，且CGRP 受體遍布于近乎所有可能與偏頭痛發作有關聯的部位中，若將CGRP 受體與CGRP 的聯系切斷，則能夠極大程度緩解偏頭痛帶給患者的痛苦，并降低偏頭痛發生頻率[8]。因此，本研究探討在普萘洛爾基礎上聯合應用CGRP 拮抗劑治療偏頭痛的臨床療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年1 月—2022 年4 月我院收治的80例神經性偏頭痛患者作為研究對象。納入標準：符合《國際頭痛分類》[9]中偏頭痛診斷標準：①近3個月至少具有5 次偏頭痛的發作情況，且發作時癥狀符合以下②～④項；②每次發作持續4～72 h；③具有以下至少2 項特征，即單側、搏動性、疼痛程度為中度或重度、上樓或其他類似日常活動使之加重；④發作期間至少有下列1 項，即惡心和/或嘔吐、畏光和畏聲；⑤不是其他疾病引起的頭痛、惡心嘔吐、畏光畏聲；年齡20～0 歲；病程＞1 年；近3 個月每月發作次數＞2 次。排除標準：特殊類型的偏頭痛；合并重要器官嚴重功能障礙者；腦外傷者；近2 周接受過藥物或針灸治療者。根據抽簽法均分為治療組和對照組，每組40 例。治療組男性12 例，女性28 例；年齡27～42 歲，平均年齡（34.8±4.9）歲；病程1～13 年，平均病程（7.3±4.4）年。對照組男性13 例，女性27 例；年齡26～44 歲，平均年齡（35.1±4.6）歲；病程1～13 年，平均病程（7.2±5.1）年。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會同意，患者及其家屬簽署書面知情同意書。

1.2 方法

入組前所有患者已停藥1 周，避免其他藥物影響。入組后，對照組給予鹽酸普萘洛爾片（天津力生制藥股份有限公司，國藥準字H12020151，規格：10 mg/片）口服，20 mg/次，3 次/d。治療組在對照組基礎上聯合CGRP 拮抗劑Erenumab（美國安進公司，規格：70 mg/mL 在一個單次-劑量預裝的SureClick?自動注射器中）皮下注射，70 mg/次，1次/月。兩組均觀察治療3 個月。若研究過程中患者出現頭暈、心動過緩等不良反應，予對癥處理，嚴重可增加藥物治療。

1.3 觀察內容

①療效標準[10]：治愈為患者偏頭痛癥狀無發作；顯效為患者偏頭痛癥狀發作頻率下降大于50%；有效為患者偏頭痛發作頻率下降25%～49%；無效為患者偏頭痛發作頻率降低小于25%；總有效率=（痊愈+顯效+有效）/總例數×100%。②頭痛改善情況：包括頭痛頻次、頭痛持續時間及疼痛程度，其中采用視覺模擬評分法（visual analogue score，VAS）[11]對患者疼痛程度進行評估，選擇0～10 標記疼痛標尺，在治療前、后讓患者根據頭痛強度在標尺上進行選擇，0 為不痛，10 為最痛，患者回憶近3 個月內最嚴重疼痛，在橫線相應位置予以標記，同時記錄每次持續時間，并計算平均值。③腦血流速度：分別于治療前、治療后3 個月通過經顱多普勒超聲檢查對兩組患者基底動脈（basilar artery，BA）、椎動脈（vertebral artery，VA）、大腦中動脈（middle cerebral artery，MCA）平均血流速度予以測定。④不良反應：記錄兩組患者用藥期間頭暈、低血壓、嗜睡、心動過緩、抑郁、體質量增加、惡心、乏力發生情況。

1.4 統計學方法

采用SPSS 26.0 統計學軟件進行數據分析。計量資料以（±s）表示，采用t檢驗；計數資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

治療組治療總有效率高于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較[n（%）]

2.2 兩組頭痛改善情況比較

治療后，治療組頭痛頻次小于對照組，VAS 評分低于對照組，頭痛持續時間短于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組頭痛改善情況比較（±s）

表2 兩組頭痛改善情況比較（±s）

組別 例數 頭痛頻次（次/周）VAS 評分（分）頭痛持續時間（min/次）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后治療組 40 13.6±4.7 3.7±1.1 7.1±1.6 3.5±0.7 8.65±1.33 3.12±0.73對照組 40 12.9±5.5 6.9±2.4 7.2±1.5 6.3±1.2 8.59±1.41 4.97±1.16 t 值 0.612 7.666 0.288 12.747 0.196 8.537 P 值 0.542 0.000 0.774 0.000 0.845 0.000

2.3 兩組腦血流速度比較

治療后，治療組BA、VA、MCA 流速低于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組腦血流速度比較[（±s），cm/s]

表3 兩組腦血流速度比較[（±s），cm/s]

組別 例數 BA VA MCA治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后治療組 40 53.07±6.76 41.55±4.08 88.12±8.10 66.71±6.92 85.09±9.00 65.18±9.37對照組 40 51.31±6.32 46.53±4.29 87.20±8.13 75.18±7.58 83.99±8.47 72.96±8.71 t 值 1.203 5.320 0.507 5.219 0.563 3.846 P 值 0.233 0.000 0.614 0.000 0.575 0.000

2.4 兩組不良反應發生情況比較

治療后，治療組不良反應總發生率低于對照組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組不良反應發生情況比較[n（%）]

3 討論

3.1 可提高臨床療效

本研究結果顯示，治療組總有效率高于對照組（P＜0.05），這表明CGRP 拮抗劑與普萘洛爾聯用，相較于單獨使用普萘洛爾療效更好。分析原因為：普萘洛爾對偏頭痛患者的腦氧耗量有明顯影響，其作用機制是抑制血小板聚集和β 受體，其目的是降低血管中有害的活性物質的生成，從而實現治療[12]。CGRP 受體主要分布于疼痛信號通路、顱內動脈和肥大細胞，CGRP 受體的激活與偏頭痛的病理生理學有密切關系，因此CGRP 拮抗劑能夠抑制CGRP 傳遞途徑，從而減輕偏頭痛的癥狀[13-14]。而兩種藥物聯合應用可作用于不同的受體，起協同作用，提升對偏頭痛的療效。

3.2 可改善頭痛癥狀

治療后，治療組頭痛頻次小于對照組，VAS 評分低于對照組，頭痛持續時間短于對照組（P＜0.05），可見聯合用藥可改善頭痛癥狀，減輕頭痛程度。分析原因為：普萘洛爾是一種β 腎上腺能受體阻滯劑，通過結合β-受體阻斷其與去甲腎上腺素神經遞質的結合，以此取得治療效果。該物質還能夠降低血小板的黏附聚集程度以及再攝取5-HT，是因為它能夠使交感神經功能活躍度降低以及影響血小板的聚集效果，并且可以抑制血管的進一步擴張、增強組織的供氧能力，從而達到防止偏頭痛頻繁發生的效果[15]。而CGRP 通過舒張血管，調節神經元興奮性，并在偏頭痛疼痛傳遞的結構中促進疼痛反應來實現的。此外，CGRP 受體拮抗劑能抑制三叉神經元中CGRP 及其他神經遞質（谷氨酸）釋放，進而阻斷二級神經元的活化，使頭痛發作減少[16-17]。兩種藥物均對偏頭痛有良好防治作用，聯用效果更佳。

3.3 可改善腦血流情況

本研究結果顯示，治療組治療后BA、VA 及MCA 流速均低于對照組（P＜0.05），表明聯合用藥較單獨用藥更有效地改善腦血流情況。分析原因為：與正常人比較，偏頭痛患者的腦血流動力學顯著異常。此外，在偏頭痛發作間歇期，患者顱內也有顯著的動脈血流速率異常，并伴有血管性雜音[18]。CGRP 拮抗劑與普萘洛爾聯合應用可產生協同效應，利于抑制血管運動中樞興奮性，調節血管神經功能，糾正神經高反應性，進而增加局部血管供血量，降低腦血流速度，減輕疼痛[19]。

3.4 可降低不良反應發生率

本研究結果顯示，治療組不良反應總發生率低于對照組（P＜0.05），表明CGRP 拮抗劑聯合普萘洛爾治療安全性更高，與林燕等[20]研究結論一致。分析原因為：普萘洛爾最普遍的不良反應是心動過緩，減量維持所導致的藥量不足問題可通過與CGRP 拮抗劑合用來彌補，因此兩種藥物聯合使用具有安全性、有效性。

綜上所述，CGRP 拮抗劑聯合鹽酸普萘洛爾片可有效緩解偏頭痛患者臨床癥狀，改善患者腦血流情況，其療效要優于單純鹽酸普萘洛爾片的治療效果。然而由于本研究例數過少，還缺乏一定的可信度，在今后的研究中還需收集更多的病例進行研究探討。