逍遙丸對肝郁型MCI患者肝郁癥狀和認知功能的影響

侯俊林 劉永 李寧 趙川 秦中朋 呂茹 閆國立 詹向紅

(1河南中醫藥大學,河南 鄭州 450046;2河南省中西醫結合防治腦認知疾病工程技術研究中心;3鄭州市中西醫結合防治腦認知疾病重點實驗室)

隨人口老齡化而至的認知功能障礙性疾病如癡呆和輕度認知功能障礙(MCI)等發病人數逐年遞增,給社會和家庭造成了沉重負擔,已成為全世界共同的醫學難題。MCI是介于認知功能正常與癡呆之間的過渡狀態,在65歲以上人口中發病率可達10%～20%〔1〕,且易進展為癡呆,而癡呆一旦形成很難逆轉,因此MCI是防治認知功能衰退相關疾病的最佳節點。有研究顯示,長期情緒調節不良可致中老年人認知能力下降〔2〕,情緒調節不良者常有肝氣郁結癥狀,作為疏肝法的代表方,逍遙丸能否改善肝氣郁結型MCI患者的認知功能目前只有量表評測結果,量表結果雖然直觀,但易受主觀因素的影響,而事件相關電位(ERPs)技術具有時間分辨率高、結果客觀、無創及成本低廉等優勢,其三刺激聽覺Oddball范式的失匹配負波(MMN)、P3a、P3b等成分可客觀地反映認知功能的改變,故本研究采用上述成分結合量表評測,探討逍遙丸對肝郁型MCI患者認知功能的影響。

1 對象與方法

1.1研究對象 2016～2018年從鄭州市部分社區及河南中醫藥大學附屬醫院篩選的年齡46～65歲的肝氣郁結型MCI患者30例,其中男7例,女23例;平均年齡(55.40±5.52)歲;文化程度:本科1例,大專5例,高中(含中專)12例,初中8例,小學4例。研究經倫理委員會批準(批號:2015HL-059),所有被試者履行知情同意手續。

1.2診斷標準 采用歐洲AD協會2006年制定的MCI診斷標準〔3〕:①患者或其家人主訴有認知損害表現;②患者或知情人發現患者過去1年的認知功能出現衰退;③臨床評估證實患者存在認知障礙;④日常生活能力基本正常;⑤無癡呆。肝氣郁結證診斷標準參考《中醫肝臟象現代研究與臨床》〔4〕制定:①胸脅乳房少腹脹痛;②抑郁太息;③痛經;④月經不調;⑤咽有梗阻感;⑥神疲體倦;⑦納差;⑧腹脹;⑨便溏脈弦。⑤和⑨根據癥狀有無分別計1或0分,其余7項根據其癥狀的“輕、中、重、嚴重”程度分別計1～4分。其中①、②為必備項,當①～⑤中具備3項或在①、②的基礎上兼有⑥～⑨中的1項,癥狀持續6個月以上,且總分≥6分者,即可診斷。

1.3納入及排除標準 納入標準:符合上述診斷標準;且文化程度為小學及以上,母語為漢語,視、聽功能正常;右利手;可以正常溝通。排除標準:不能配合檢測或信息不真實者;腦腫瘤患者;腦血管病患者;有精神疾病史者;活動性癲癇患者;癡呆患者;影響認知功能評價的重要臟器損傷患者。

1.4藥物干預 口服逍遙丸(河南省宛西制藥股份有限公司,Z41021831),8粒/次,3次/d,連服12 w。

1.5認知功能和肝郁癥狀評價 分別采用蒙特利爾認知評估(MoCA)量表和參考《中醫肝臟象現代研究與臨床》〔4〕制定的肝氣郁結證癥狀程度計分表對認知功能和肝郁癥狀進行評價。

1.6腦電數據采集及分析 采用Neuroscan4.5軟件采集并分析腦電數據。帶通DC-200 Hz,采樣率1 kHz。實驗范式為三刺激聽覺Oddball范式,共包括1 400個刺激,其中80%為1 kHz標準刺激(滴滴聲)、10%為1.05 kHz偏差刺激(嘟嘟聲),10%為新異刺激(含狗叫、鈴聲等28種聲音,每種均出現5次),刺激間隔為1 000 ms,聲音強度為60 dB NHL。正式檢測時,先連續播放20個標準刺激,而后在播放標準刺激時隨機穿插播放新異刺激和偏差刺激,保證在每一個新異刺激和偏差刺激前至少出現兩個標準刺激,每個刺激呈現的時間為100 ms。檢測開始即同步記錄連續腦電數據。

腦電數據分析步驟如下:合并眼電;選取腦電圖(EEG)數據中刺激前100 ms到刺激后600 ms的片段;以刺激前100 ms的平均電壓為基線進行基線校正;進行30 Hz(24 dB/oct)無相移低通數字濾波;剔除波幅超過±100 μV的腦電壞段;分類疊加平均“標準、偏差和新異刺激”3類的ERPs數據,對應記錄為1、2、3;用成分3減去成分2,提取MMN、P3a和P3b。以刺激呈現后150～250 ms內的最大負波峰值及其出現時間為MMN的幅值和峰潛伏期,以刺激呈現后250～400 ms內出現的最大正波峰值及出現時間為P3a成分的幅值和潛伏期,以刺激呈現后300～500 ms內出現在P3a之后的最大正波峰值及出現時間為P3b成分的幅值和潛伏期。

1.7統計學分析 采用SPSS22.0軟件對量表數據進行自身配對t檢驗,ERPs數據采用重復測量方差分析,若重復測量方差分析不滿足球對稱性,用Greenhouse-Geisser法進行校正。以α=0.05作為檢驗水準。

2 結 果

2.1肝氣郁結證癥狀程度計分 與用藥前肝氣郁結證癥狀程度得分〔(7.07±1.76)分〕相比,用藥后得分〔(4.23±2.25)分〕顯著下降(t=5.201,P<0.05)。

2.2MoCA量表計分 與用藥前相比,用藥后MoCA量表的視空間與執行、注意、抽象、延遲回憶、定向得分均升高,差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 肝郁型 MCI用藥前后MoCA量表計分分,n=30)

2.3ERPs檢測結果 被試者用藥前后均誘發出了MMN、P3a、P3b成分,FZ、CZ、PZ電極位點差異波的組平均波形見圖1。

圖1 用藥前后FZ、CZ、PZ電極位點差異波的組平均波形

2.4肝郁型MCI用藥前后MMN潛伏期比較 肝郁型MCI的MMN潛伏期在用藥前后主效應上差異有統計學意義(P<0.05),與用藥前相比,用藥后MMN潛伏期顯著縮短(P<0.05);電極位點主效應上差異有統計學意義(P<0.05);用藥前后與電極位點間的交互作用差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 肝郁型MCI用藥前后MMN潛伏期及波幅比較

2.5肝郁型MCI用藥前后MMN波幅比較 肝郁型MCI的MMN波幅在用藥前后主效應上差異無統計學意義(P>0.05);電極位點主效應上差異有統計學意義(P<0.05);用藥前后與電極位點間的交互作用差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

2.6肝郁型MCI用藥前后P3a潛伏期比較 肝郁型MCI的P3a潛伏期在用藥前后主效應上差異無統計學意義(P>0.05);電極位點主效應上差異有統計學意義(P<0.05);用藥前后與電極位點間交互作用差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 肝郁型MCI用藥前后P3a潛伏期及波幅比較

2.7肝郁型MCI用藥前后P3a波幅比較 肝郁型MCI的P3a波幅在用藥前后主效應上差異呈邊緣顯著性(P=0.084),用藥后的P3a波幅顯著大于用藥前(P<0.05);電極位點主效應上差異有統計學意義(P<0.05);用藥前后與電極位點間交互作用差異有統計學意義(P<0.05)。簡單效應分析發現:同一電極位點內比較,在CZ電極點患者用藥后的P3a波幅顯著大于用藥前(P<0.05)。見表3。

2.8肝郁型MCI用藥前后P3b潛伏期比較 肝郁型MCI的P3b潛伏期在用藥前后主效應上差異無統計學意義(P>0.05);電極位點主效應上差異有統計學意義(P<0.05);用藥前后與電極位點間交互作用差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 肝郁型MCI用藥前后P3b潛伏期及波幅比較

2.9肝郁型MCI用藥前后P3b波幅比較 肝郁型MCI的P3b波幅在用藥前后主效應上差異無統計學意義(P>0.05);電極位點主效應上差異無統計學意義(P>0.05);用藥前后與電極位點間交互作用差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

3 討 論

ERPs技術是通過給予被試者一定的視、聽等刺激,誘發被試者產生與該刺激事件相關聯的腦電變化,從而反映腦功能。ERPs具有毫秒級的時間分辨率,且安全無創,易于操作,結果客觀。ERPs的成分可分為如下兩類:①外源性成分,易受外部刺激物理屬性的影響;②內源性成分,主要受心理認知因素的影響,能夠客觀地反映大腦的認知過程,因此也被叫做“認知電位”。MMN、P300(含P3a、P3b兩個亞成分)即屬于內源性成分。

MMN可反映大腦對信息的自動加工。三刺激聽覺Oddball范式是誘發MMN的常用范式,所謂的三刺激即標準、偏差及新異3種刺激,MMN由新異刺激與其他刺激的差異所誘發。研究認為,MMN的產生與記憶痕跡有關〔5〕。即標準刺激的多次重復可形成記憶痕跡,大腦接收到后續的刺激信號后會自動與記憶痕跡進行比較,若發現不同即產生MMN。MMN在認知相關疾病的研究中應用廣泛。Pekkonen等〔6〕研究顯示,與正常青年人相比,正常老年和阿爾茨海默病患者的MMN波幅均下降。丁瑩〔7〕研究發現,肝郁型MCI患者與年齡、性別、文化程度1∶1匹配的正常中老年人相比,MMN波幅明顯降低、潛伏期明顯延長。本研究發現用藥后MMN顯著縮短,說明肝郁型MCI患者用藥后大腦對信息的自動加工速度得到了提升。

P300是1965年Sutton在Oddball范式中發現的,后續證實其他實驗范式中也可誘發。Oddball范式中的P300有多個腦內源,與注意和記憶加工機制有關〔8〕。P300主要包含P3a和P3b兩個亞成分。P3a通常由與任務無關的意外刺激誘發,體現了對新異刺激的注意朝向,與高級神經功能如感知覺、注意、記憶等有關〔9,10〕;P3b由任務相關刺激誘發,體現了被試者在記憶中存儲的期待事件被呈現時的反應過程〔11〕。丁瑩〔7〕研究表明,與青年人相比,中老年人P3a波幅減小;此外,與正常組被試者相比,肝郁型MCI患者P3a的波幅減小,推測P3a的波幅減小可作為檢測MCI患者認知功能損傷的客觀指標。本研究發現,用藥后P3a波幅增大,提示肝郁型MCI患者用藥后認知功能得到了改善。P300雖然是ERPs研究的重要內容,但其受任務難度、不同類型刺激出現的概率、刺激的重要性、被試者決策及決策信心、刺激的不肯定性等多種因素的影響〔12,13〕。上述影響因素可能是本研究中用藥前后肝郁型MCI患者P3a潛伏期及P3b的波幅和潛伏期未發生明顯改變的原因。

有研究認為,與P300相比,MMN可更敏感地反映大腦功能的障礙〔14〕。本研究表明,逍遙丸可降低肝郁型MCI患者的肝氣郁結程度,改善患者的認知功能。這一結果為肝郁型MCI患者的臨床治療提供了借鑒。