阿帕替尼聯(lián)合SOX化療方案在不可切除肝癌患者中的應(yīng)用

劉陽 盧淵全 孫永臣

（商丘市第一人民醫(yī)院腫瘤放療二病區(qū)，河南 商丘 476000）

原發(fā)性肝癌（Primary hepatic carcinoma，PHC）為常見的惡性腫瘤之一，由于起病隱匿，早期癥狀不明顯，多數(shù)患者確診時已進展至中晚期，手術(shù)切除的可行性較低，使治療的方式受限，難度加大，還給患者帶來腹水、消化道出血、肝性腦病等并發(fā)癥，使患者痛苦不堪[1]。

對于已經(jīng)失去手術(shù)機會的PHC患者，化療是延長其生存期的重要治療手段之一。SOX化療是臨床上常使用的針對惡性腫瘤的治療方案，以奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧發(fā)揮協(xié)同抗癌作用，可增強對腫瘤細胞的殺傷效果，進而有效抑制腫瘤增殖，延長患者生存期[2]。但有研究指出，很多肝癌晚期患者對化療并不敏感，治療效果欠佳，且長期的化療會使患者的肝腎功能受損，帶來白細胞下降、貧血等不良反應(yīng)，加大患者治療過程中的痛苦，降低生活質(zhì)量，因此，需要尋找可以配合SOX化療一起治療肝癌的方法。

阿帕替尼為小分子抗血管生成靶向藥物，具有較強的抗腫瘤血管生成作用，應(yīng)用于不可手術(shù)切除的PHC中可能具有積極作用[3]。鑒于此，本研究旨在探討阿帕替尼聯(lián)合SOX化療方案在不可切除PHC患者中的應(yīng)用效果，為提高臨床療效提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究符合倫理學(xué)相關(guān)規(guī)定。經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會批準。回顧性分析，采集2019年5月～2020年4月商丘市第一人民醫(yī)院接收的100例原發(fā)性肝癌(PHC)患者臨床資料。納入標(biāo)準：①符合PHC診斷標(biāo)準[4]；②首次確診；③無自身免疫疾病；④患者均無法接受手術(shù)或局部介入治療。（2）排除標(biāo)準：①預(yù)計存活期＜3 m；②伴非酒精性肝炎；③伴嚴重的心功能不全、腎功能不全；④伴凝血功能障礙；⑤對本研究中藥物過敏。

根據(jù)治療方法不同分為對照組（50例）和觀察組（50例）。對照組中男34例，女16例；年齡50～65歲，平均（53.32±4.18）歲；中國肝癌分期方案（China liver cancer staging，CNLC）分期：Ⅲa期33例，Ⅲb期17例。觀察組中男31例，女19例；年齡50～65歲，平均（52.28±4.52）歲；CNLC分期：Ⅲa期35例，Ⅲb期15例。兩組一般資料比較（P＞0.05），有可對比性。患者及家屬簽署知情同意書。病歷資料的閱讀均經(jīng)家屬同意。

1.2 方法

1.2.1 對照組

采用SOX化療方案（奧沙利鉑+替吉奧）化療：①第1d靜脈滴注奧沙利鉑（杭州中美華東公司，國藥準字H20113457），劑量為130 mg·m-2，滴注時間為2 h；②第1～14 d口服替吉奧（Taiho Pharmaceutical Co，Ltd.，進口藥批準文H20130811）每次60 mg，每天2次，連服14 d后停藥7 d，每21 d為1個周期。共化療3個周期。

1.2.2 觀察組

采用阿帕替尼聯(lián)合SOX化療方案化療，SOX化療方案與對照組一致，在此基礎(chǔ)上于第1 d開始口服阿帕替尼（江蘇恒瑞公司，國藥準字H20140105，規(guī)格：0.425 g）每次0.85 g，每天1次，連續(xù)服用21 d為1個周期。共化療3個周期，期間若疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)，立即停止用藥或減少用藥劑量。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 近期療效

化療3個周期后，參照《RECIST指南》[5]相關(guān)標(biāo)準進行療效評估：完全緩解（Complete response，CR）：病灶均消失，持續(xù)時間≥4 w；部分緩解（Partial response，PR）：病灶半徑的總和減少≥30%，且持續(xù)時間≥4 w；疾病穩(wěn)定（Stable disease，SD）：既達不到PR標(biāo)準，也達不到PD標(biāo)準；疾病進展（Progressive disease，PD）：病灶半徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶。總有效率（Overall response rate，ORR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 肝功能指標(biāo)

分別于化療前、化療3個周期后采集患者空腹肘靜脈血5 mL，離心10 min（速度：3000 rpm）取血清，血清谷草轉(zhuǎn)氨酶（Aspartate aminotransferase，AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（Alanine aminotransferase，ALT）、白蛋白（Albumin，ALB）及總膽紅素（Total bilirubin，TBIL）水平均采用AU5800型生化分析儀測定，儀器由貝克曼庫爾特公司提供。

1.3.3 毒副反應(yīng)發(fā)生率

記錄兩組化療期間腎功能異常、白細胞減少、紅細胞減少及血小板減少等毒副反應(yīng)發(fā)生情況，并計算各自發(fā)生率。

1.3.4 1 y生存情況

隨訪1 y，統(tǒng)計兩組1 y內(nèi)生存狀況（生存/病死），對比兩組1 y內(nèi)生存率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 24.0統(tǒng)計學(xué)軟件，以%和n表示計數(shù)資料，組間比較采用χ2檢驗，等級資料采用秩和檢驗；以“±SD”表示計量資料，采用t檢驗；生存情況以Kaplan-Meier生存分析法檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 阿帕替尼聯(lián)合SOX化療方案提高近期療效

比較兩組患者治療效果，觀察組近期治療總有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組近期療效比較n（%）

2.2 阿帕替尼聯(lián)合SOX化療方案不影響肝功能

化療前，兩組AST、ALT、ALB、TBIL比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；化療3個周期，兩組血清AST、ALT及TBIL水平均較化療前低，血清ALB水平較化療前高（P＜0.05）；化療3個周期，觀察組AST、ALT、ALB及TBIL水平與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。表2。

表2 兩組肝功能指標(biāo)比較（±SD）

表2 兩組肝功能指標(biāo)比較（±SD）

組別 例數(shù)AST(U·L-1) t P ALT(U·L-1) t P化療前 化療3個周期 化療前 化療3個周期對照組 50 168.32±17.19 41.88±4.67 50.192 ＜0.001 172.48±19.37 64.89±7.26 36.778 ＜0.001觀察組 50 165.48±16.32 42.36±5.42 50.626 ＜0.001 175.62±18.35 66.38±6.21 39.874 ＜0.001 t 0.847 0.474 0.832 1.103 P 0.398 0.636 0.407 0.273

續(xù)表2

表2 兩組肝功能指標(biāo)比較（±SD）

ALB(U·L-1) TBIL(μmol·L-1)化療前 化療3個周期 t P 化療前 化療3個周期 t P 20.35±3.61 50.47±4.26 387.142 ＜0.001 57.79±5.48 16.37±3.14 46.373 ＜0.001 19.87±3.82 51.88±4.17 40.024 ＜0.001 56.32±6.25 15.22±3.28 41.174 ＜0.001 0.634 1.673 1.251 1.791 0.528 0.098 0.214 0.076

2.3 阿帕替尼聯(lián)合SOX化療方案不增加毒副反應(yīng)

兩組腎功能異常、白細胞減少、紅細胞減少及血小板減少等毒副反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組毒副反應(yīng)發(fā)生率比較n（%）

2.4 阿帕替尼聯(lián)合SOX化療方案不影響1年生存率

隨訪1 y（隨訪期間無失訪），觀察組病死33例，病死率為66.00%；對照組病死35例，病死率為70.00%，兩組生存率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.184，P=0.668）。生存曲線見圖1。

圖1 PHC患者應(yīng)用不同化療方案的1年生存率

3 討論

肝癌是一種起源于肝臟的惡性腫瘤，其起病隱匿，早期幾乎無明顯癥狀，所以大多數(shù)患者確診時已經(jīng)處于肝癌晚期。因肝癌晚期多發(fā)轉(zhuǎn)移，心肺腎功能受損，不可耐受手術(shù)，故肝癌晚期主張保守治療，旨在減輕患者痛苦，提高生活質(zhì)量，延長生存期限[1，2]。

SOX化療是臨床上常使用的針對惡性腫瘤的治療方案，包括奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧，可消滅肝癌患者體內(nèi)大量繁殖的癌細胞，抑制轉(zhuǎn)移病灶的形成。但有研究指出，很多肝癌晚期患者對化療并不敏感，治療效果欠佳，且長期化療會使患者的肝腎功能受損，帶來白細胞下降、貧血等不良反應(yīng)[1，2]。

隨著臨床腫瘤治療方案的不斷發(fā)展，抗血管生成靶向藥物逐漸被應(yīng)用于晚期肝癌的治療中。它可以針對性的抑制腫瘤細胞的新生與發(fā)展，具有較強的抗腫瘤效果。本研究結(jié)果顯示，觀察組近期總有效率較高，提示該方案可提高近期療效。分析原因為，SOX化療方案中奧沙利鉑是一種二氨環(huán)己烷的鉑類化合物，進入腫瘤細胞后可產(chǎn)生烷化結(jié)合物，破壞腫瘤細胞DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，進而抑制腫瘤細胞增殖，促進其凋亡[2，3]。而替吉奧為口服氟尿嘧啶衍生物，進入機體后可轉(zhuǎn)化為氟尿嘧啶（fluorouracil，5-FU），抑制脫氧胸苷酸合成酶，進入腫瘤細胞RNA中使其蛋白質(zhì)合成受到干擾，進而抑制腫瘤增殖[6]。阿帕替尼是一種小分子血管內(nèi)皮細胞生長因子受體2酪氨酸激酶抑制劑，為臨床上常用的抗血管生成靶向藥物，可通過阻止血管內(nèi)皮細胞生長因子受體2合成，抑制腫瘤血管生成，誘導(dǎo)腫瘤細胞的自我凋亡，提高抗腫瘤治療的效果，這與武健[7]等人的研究結(jié)果一致。

本研究結(jié)果還顯示，兩組肝功能指標(biāo)、毒副反應(yīng)發(fā)生率比較無明顯差異。分析其原因在于，阿帕替尼雖具有一定的藥物毒性，但其具有半衰期短的優(yōu)勢，當(dāng)患者毒副反應(yīng)輕微時可及時進行控制，降低藥物毒性，這與翟越、潘文秋等研究結(jié)果基本一致，進一步證實阿帕替尼在肝癌晚期的應(yīng)用中具有較高的安全性[11]。此外，兩組生存率比較無差異，可能與納入樣本量較少有關(guān)，后期臨床還需加大樣本量研究，加以驗證。

綜上所述，阿帕替尼聯(lián)合SOX化療方案可提高晚期不可切除肝癌患者的近期療效，使患者生存時間延長且對肝功能影響小，不會明顯增加毒副反應(yīng)發(fā)生，可在臨床上推廣應(yīng)用。