中西醫治療橋本甲狀腺炎及其伴發病癥概述*

鄧佳琳,王小平

上海中醫藥大學附屬市中醫醫院,上海 200040

甲狀腺比其他器官更容易受到自身免疫性攻擊[1],橋本甲狀腺炎(hashimoto′s thyroiditis,HT),又稱慢性淋巴細胞性甲狀腺炎,是一種自身免疫性甲狀腺疾病。近年來,HT的發病率迅速上升[2],成為最常見的甲狀腺疾病之一,其中,女性的發病率是男性的8倍[3]。HT的致病因素與遺傳、環境因素密切相關,其中,環境因素包括碘過量攝入、病毒感染、輻射等[4]。HT是由于甲狀腺損傷而引起的全身性表現,其特征是存在甲狀腺抗原特異性抗體[5],過氧化物酶(thyroid peroxidase antibody,TPOAb)和甲狀腺球蛋白(anti-thyroglobulin antibodies,TgAb)升高[6],發展為原發性甲狀腺功能減退。其局部癥狀表現為喉部受壓迫所導致的發音、呼吸和吞咽困難[5]。由于甲狀腺激素幾乎影響每個器官系統,HT常與多種疾病伴發出現。目前,HT的治療主要根據其伴發病癥使用糖皮質激素、硒制劑、甲巰咪唑、左甲狀腺素等藥物對癥治療。中醫治療HT有獨特優勢,且中西醫結合治療HT可彌補單一治療的不足,不僅不良反應小,還能促進疾病轉歸,臨床上可考慮將多種藥物聯合應用,進一步提高治療效果。現就HT及其伴發病癥及中西醫結合治療的進展予以綜述。

1 HT的病理機制

HT是T細胞介導的器官特異性自身免疫性疾病[7]。在HT的發病機制中,過度刺激的自身反應性CD4+T輔助細胞(T helper cell,Th)起重要作用[8]。甲狀腺球蛋白的抗原決定因子存在于抗原呈遞細胞的表面,并被特異性的CD4+T細胞識別。在抗原刺激后,不同的效應CD4+T細胞從幼稚T細胞中分化為Th1、Th2、Th17或調節性T細胞(regulatory cells,Treg)淋巴細胞,它們分別產生不同的細胞因子[9]。其中,Th1細胞產生干擾素(interferon,IFN);Th2細胞產生白細胞介素(interleukin,IL)-4、IL-5、IL-6和IL-13[10];Th17細胞分泌的IL-17A、IL-17F、IL-21、IL-22、腫瘤壞死因子-α和粒細胞巨噬細胞集落刺激因子,這些細胞因子共同作用刺激甲狀腺細胞自身釋放促炎癥介質的能力,從而放大和維持自身免疫反應。連續調節性T細胞的平衡在自身免疫中發揮著關鍵作用[4]。效應T細胞功能失衡會導致許多自身免疫性疾病的發生[9]。研究表明,Treg的數量或功能在HT中異常失衡,并誘導Treg亞群在特異性抗原的外周進行分化[9,11-12]。病理表現為諸多白細胞歸巢到甲狀腺,如細胞毒性T淋巴細胞、B細胞和自然殺傷細胞等。這些白細胞通過抗體依賴的細胞毒性和/或凋亡殺死甲狀腺濾泡細胞。

2 HT的病因病機

中醫學中沒有HT明確的病名記載,根據其發病特點可歸屬于“癭病”“虛勞”等范疇[13],唐漢鈞認為,本病與肝脾二臟關系最為密切。脾在志為思,憂思過度可傷及脾氣;脾氣虧虛,脾失健運導致水濕內停,聚濕成痰;肝主疏泄,喜條達而惡抑郁,肝氣郁結,氣行不暢而致瘀血內生;女子以肝為先天,肝在志為怒,木旺乘脾,水濕痰凝,日久結聚于頸前[14]。林蘭認為,甲狀腺為奇恒之腑,功以“助肝疏泄,助腎生陽”,故而癭病的主要病機為肝郁脾虛和脾腎陽虛[15]。由于肝、脾、腎三臟功能失調,影響氣血津液生成及運化代謝失常,導致氣滯、痰凝、血瘀,氣痰瘀三者壅結頸前,故而發病[16-17]。本病延綿難愈,證型隨疾病的不同階段而改變。有學者認為,HT病程早期肝郁氣滯、痰氣交阻;中期氣滯日久化火,肝火旺盛,火盛傷陰傷絡,氣痰瘀搏結,或肝木克伐脾土,見脾氣虧虛,及至后期則見腎陰陽兩傷[18]。臨床上主要有肝腎陰虛證、肝郁脾虛證、脾腎陽虛證、氣郁痰阻證、痰凝血瘀證等。

3 伴發病癥及治療

3.1 甲狀腺功能異常HT在最初期,約5%的患者甲狀腺濾泡細胞受到自身免疫損傷后,甲狀腺激素大量釋放,出現短暫的甲狀腺功能亢進期,隨著甲狀腺激素的逐漸減少,甲狀腺功能可能恢復正常[19-20]。病情進一步發展后,濾泡細胞被大量破壞,同時甲狀腺過氧化物酶與抗甲狀腺過氧化物酶結合后抑制其活性,使甲狀腺激素的合成減少,最終導致甲狀腺功能減退[21]。西醫將HT分為甲狀腺功能亢進期、亞甲狀腺功能亢進期、甲狀腺功能正常期、亞甲狀腺功能減退期和甲狀腺功能減退期[22]。

甲狀腺功能減退是一種常見的內分泌性疾病,是由于機體甲狀腺激素合成障礙、甲狀腺激素分泌不足以及甲狀腺激素引起的拮抗進而導致機體代謝失衡的一類綜合征。雖然碘缺乏是世界范圍內甲狀腺功能減退的主要原因,但在碘充足的地區,HT是大多數人,特別是女性甲狀腺功能減退的主要原因之一[23],其特征是T3、T4不足和促甲狀腺激素(thyroid-stimulating hormone,TSH)水平升高[24]。甲狀腺慢性炎癥會導致甲狀腺濾泡細胞不可逆破壞損傷甲狀腺功能,故亞臨床和臨床甲狀腺功能減退逐漸出現[25]。臨床患者多以HT合并甲狀腺功能減退首診,主要采用激素替代療法治療。

目前,西醫治療后期發生甲狀腺功能減退的患者主要采用左甲狀腺素,使血清游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine,FT)3、FT4、TSH的水平恢復到正常范圍,同時,常聯合應用免疫抑制劑、糖皮質激素等藥物治療,以改善HT自身免疫狀態。劉文德[26]使用左甲狀腺素聯合地塞米松局部注射的方式治療HT伴亞臨床甲狀腺功能減退患者,治療后,患者的TSH、甲狀腺體積縮小差值、抗甲狀腺過氧化物酶等指標得到有效改善。然而TSH抑制治療階段的亞臨床甲狀腺功能亢進狀態會導致心血管不良反應和骨質疏松的風險,患者可出現心動過速、早搏、房顫、心肌缺血、高血壓、骨關節疼痛、骨密度降低,引發心慌、胸悶、失眠、煩躁等癥狀,其生活和生命質量都會受到不同程度的影響[27]。

中醫將甲狀腺功能亢進演變為甲狀腺功能減退的過程看作疾病演變的過程,也多將本病病程分為初期、中期、后期、末期進行分期論治。倪青認為,甲狀腺功能亢進初期可見頸部飽滿、急躁易怒、脅痛目脹等,主證為肝氣郁結,同時肝木克脾土,肝氣旺影響到脾的運化,出現大便稀溏,故脾虛即為兼證[28]。久病不愈陽氣損耗,脾腎陽虛,即表現為肢寒怕冷、困倦神疲、面目浮腫等腎陽不足之象,腎陽虛日久,則會出現脾陽不足之腹脹、食欲減退、惡心等癥狀,即“火不生土”。脾虛之后,脾運化水液功能減退,則出現“土不克水”之水濕停聚、水濕泛濫之象[29]。因甲狀腺功能亢進與甲狀腺功能減退的病機不同,楊九天等[30]將基本治法分為兩類,甲狀腺功能亢進治療在益氣的同時輔以滋養營陰;甲狀腺功能減退治療在健脾的同時輔以溫運中陽。溫腎助陽、建中益氣為后期治療大法,兼顧化痰消癭、陰陽并補。滕雅娟等[31]研究證明,丹參酮聯合優甲樂能夠緩解HT伴甲狀腺功能減退患者機體Th1/Th2漂移,糾正機體免疫紊亂。李春霞等[32]認為,其發病機制多為脾虛肝郁、痰瘀互結,通過辨證運用柴胡疏肝散加減治療,諸藥合用并隨證加減,使得肝氣疏、脾氣健、瘀血散、痰凝消,臟腑功能及氣血陰陽得以平調,達到糾正自身免疫功能紊亂的目的。研究表明,加味柴胡疏肝散聯合左旋甲狀腺素治療HT伴甲狀腺功能減退效果優于單純西藥治療。黎建華等[33]研究發現,經方分期論治聯合西藥治療HT患者更具有優勢,甲狀腺功能亢進期患者多為少陽郁熱證,可運用小柴胡湯和解少陽,清泄邪熱;中期患者郁熱已退,多以氣滯、血瘀、痰凝證為主,此期選用四逆散方可舒暢氣機、透郁達表;甲狀腺功能減退期患者多表現為病久傷陽、少陰寒化之證,此期選用真武湯合五苓散可共奏溫陽散寒、散結化瘀之功。由于該病的臨床分期界點并不明顯,中醫辨證會及時調整用藥,聯合西藥可有效提高療效[34]。

3.2 糖尿病目前,越來越多的內分泌疾病被認為是免疫介導的[35]。因自身免疫性疾病具有遺傳易感性,HT受試者及其親屬的其他自身免疫性疾病的患病率和相對風險也有所增加[36]。糖尿病(diabetes mellitus,DM)是胰島素分泌缺陷或胰島素作用障礙導致的一種以慢性高血糖為特征的代謝性疾病。其中,1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus,T1DM)為一種在遺傳基礎上由環境因素激發的自身免疫性疾病。多數學者認為,HT與T1DM均屬于內分泌系統的器官特異性自身免疫疾病,兩者有共同的遺傳免疫學基礎,相應靶器官有慢性淋巴細胞浸潤,有自身抗體產生[37]。研究證明,DM患者中HT的患病率增加,反之亦然[38]。糖尿病患者具有更高的自身免疫性甲狀腺疾病罹患率,以HT導致的甲狀腺功能減退癥為主要表現,心腦血管等方面并發癥的風險增加[39]。在T1DM兒童中,甲狀腺自身抗體的患病率明顯高于普通人群[40]。同時,HT引起的甲狀腺功能亢進會使糖尿病癥狀加重[41]。動物模型顯示了不同類型的自身免疫性疾病之間的明確聯系。例如,糖尿病小鼠除了自身免疫性胰島素依賴性糖尿病外,還經常發展為HT[42]。

目前,糖尿病的治療包括口服降糖藥物和胰島素治療。口服降糖藥物主要有以下幾種類型:胰島素分泌促進劑(磺脲類藥物、苯丙氨酸衍生物等)、雙胍類、α-葡萄糖苷酶抑制劑和噻唑烷二酮類等[43]。其中T1DM主要依賴胰島素治療,2型糖尿病主要依靠傳統口服藥物加胰島素治療,但長期使用易引起酮酸中毒、肥胖、低血糖、水腫、心血管疾病等多種不良反應[44]。目前,常采用硒酵母聯合左甲狀腺素鈉或甘精胰島素、硒酵母與左甲狀腺素鈉三聯療法治療DM伴HT患者[45-47],均有一定的效果,但長期服用易引發肝損傷、指甲變形及脫發等不良反應。

糖尿病屬于中醫學中“消渴”“脾癉”“消癉”等范疇,主要病變部位為肺、胃、腎,病機關鍵為陰津虧損、燥熱偏勝,而以陰虛為本,燥熱為標,兩者互為因果[48]。氣陰虧虛是消渴病發病的基本病機,氣陰虧虛貫穿于整個病程的始終,且隨著疾病的進展兼血瘀證,兼痰瘀證,兼濕熱證,故在臨床治療上以清熱解毒、益氣養陰為主[49]。黃連解毒湯由黃連、黃芩、黃柏、梔子組成,主治三焦火毒之證。研究發現,黃連解毒湯聯合二甲雙胍治療,效果優于單用二甲雙胍[50-51],聯合復方丹參滴丸治療可改善患者胰島β細胞功能及血清炎性因子水平,安全性較高[52]。對于消渴合并HT的患者,在口服二甲雙胍的基礎上聯合具有解熱解毒、散結通絡之功的葛根芩連湯協同治療,不僅可以降低血糖水平,還能改善人體胰島素分泌與利用狀況,同時降低抗甲狀腺球蛋白抗體、抗甲狀腺過氧化物酶抗體濃度[53]。研究認為,糖尿病所致甲狀腺功能減退與肝脾關系密切,肝郁日久,脾失健運,治療應以疏肝健脾為主,應用疏肝健脾方治療對糖尿病大鼠甲狀腺組織改變破壞及甲狀腺功能減退有一定的改善作用[54]。中醫認為,糖尿病合并甲狀腺功能亢進的病機為肝氣郁結、氣血凝滯,治宜疏肝解郁、清心瀉火。臨床上應用丹梔逍遙散配合胰島素治療2型糖尿病合并甲狀腺功能亢進可明顯降低血糖,改善甲狀腺功能,療效顯著[55]。

3.3 多囊卵巢綜合征多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome,PCOS)是一種以高雄激素血癥、排卵功能障礙和多囊卵巢形態學特征為特征的內分泌疾病,多發于適齡女性[56]。研究表明,在PCOS患者中,HT的患病率更高,甲狀腺功能異常會加重PCOS的臨床癥狀,二者存在共同致病基因,相互關聯[57-60]。PCOS和HT均具有很強的遺傳易感性[61]。在PCOS中,遺傳變異強調了激素失衡(促性腺激素、雄激素和女性性激素)和代謝因素的相互關聯,PCOS患者易發生甲狀腺自身免疫,并通過HT易感因素加重疾病癥狀。PCOS和HT都可導致生殖障礙和廣泛的代謝綜合征,包括肥胖、糖耐量受損、胰島素抵抗和血脂異常等,這些都會導致不孕癥、癌癥、糖尿病、高脂血癥、抑郁和焦慮等風險增加[58,62]。有研究認為,HT引起的女性排卵功能障礙、月經失調及不孕不育等約占下丘腦-垂體性卵巢功能紊亂的5%～15%[63]。

目前,西醫治療本病以促排卵為主要手段,聯合激素(雌激素-黃體酮)口服避孕藥(combined oral contraceptive,COC)被認為是一線藥物。長期服用COC可以起到避孕作用,改善高雄激素血癥,降低子宮內膜癌風險,但這些藥物一般有胚胎毒性,備孕的PCOS患者禁用。對于合并有代謝性疾病的PCOS患者,可聯合應用二甲雙胍等胰島素增敏劑治療。治療不能完全持久消除癥狀,且會產生卵巢過度刺激、卵泡黃素化、高排卵率低妊娠率等問題[64]。

根據本病臨床表現,中醫學將PCOS歸屬于“月經后期”“閉經”“不孕癥”“癥瘕”等范疇。中醫學認為,HT與PCOS的病性皆為本虛標實,即肝郁脾虛為標、腎臟虧虛為本,且氣滯、痰凝、血瘀為兩者共同之病理產物,治當以疏肝理氣、健脾化痰治其標,補腎活血化瘀治其本,以達標本兼顧之效[65]。中醫治療HT合并不孕有其獨特的優勢,不僅可以改善患者臨床癥狀,恢復甲狀腺激素水平,還可以改善女性生殖功能,且無明顯不良反應。在臨床上,中醫藥通過疏肝健脾、活血化瘀、滋腎固胎辨證治療育齡女性HT,特別是對橋本病導致的習慣性流產療效較好,在調節陰陽平衡的同時,調節機體的免疫功能[66]。腎陰虧虛是PCOS不孕癥患者的核心病因病機[67],研究顯示,六味地黃丸作為補腎陰經方,可調節PCOS伴胰島素抵抗患者的性激素水平,聯合西藥促排卵治療不孕癥有助于提高患者的排卵率及受孕率[68]。呂雪梅等[69]自擬補腎促孕方,方以女貞子、旱蓮草為君藥,取其滋補腎陰之效,聯合來曲唑治療腎陰虛型PCOS不孕癥,該方可以改善患者的臨床證候,一定程度上提高患者累計臨床妊娠率。有研究發現,補腎調經育子湯聯合來曲唑片治療PCOS不孕癥可提高患者的臨床妊娠率和排卵率,降低患者的早期自然流產率[70]。運用針藥結合治療方法,或配合耳穴敷貼,或在西醫常規治療的基礎上運用中藥內服配合穴位針灸及外敷,均能達到一定的治療效果。針刺治療PCOS不孕的常用穴位有氣海、關元、子宮、中極、三陰交等,這些穴位具有調理沖任,調節肝、脾、腎三臟的功能。針刺通調全身經脈,可促進卵泡的生長,使卵泡發育及正常排出[71]。研究顯示,針刺聯合來曲唑治療多囊卵巢綜合征致不孕癥效果優于單用來曲唑治療,針刺可以更好地促進卵泡生長,減少促排卵藥物的應用時間和劑量,增加子宮內膜容受性,提高臨床妊娠率[72]。臨床試驗證明,在口服枸櫞酸氯米芬基礎上運用補脾滋腎湯聯合針灸治療PCOS不孕患者,可以有效緩解臨床癥狀,調節性激素水平,提高調經促排卵助孕率[73]。

3.4 甲狀腺癌甲狀腺癌是臨床上發病率最高的內分泌癌,其中甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma,PTC)約占總發病率的70%～80%。研究表明,HT與PTC之間存在密切聯系[74-76]。HT和甲狀腺乳頭狀癌的同時發生率很高,并不斷增加[5]。HT患者的血清TSH由于甲狀腺細胞被破壞而升高,是這種關聯的主要原因之一[77]。TSH是調節甲狀腺生長、分化和甲狀腺激素分泌的“主開關”[78],可誘導甲狀腺細胞增殖。研究認為,TSH濃度升高甚至在正常范圍內偏高是PTC的危險因素[79],長期HT環境炎癥刺激下的正常甲狀腺組織會緩慢發展成PTC[80-81]。由于HT和PTC的關系緊密,HT本身并不是手術指征,但并發惡性腫瘤或存在甲狀腺腫應將手術作為首要的治療選擇[1,82]。

目前,西醫治療PTC主要包括手術治療、內分泌治療、放射性碘-131治療等,對于晚期甲狀腺癌患者也采用放療等方法。碘-131是既往臨床治療殘留病灶的主要方法之一,若病灶體積較大,碘-131治療難度較大,療效不顯著,且碘-131本身具有一定的放射性,對人體有一定程度的危害,且無法避免甲狀腺功能減退[83-84]。放射治療在甲狀腺癌殘留及復發患者中應用較為廣泛,但PTC對放射治療敏感性較低,故單純放射治療無法獲得較為滿意的效果[85],臨床上常采用以手術為主的多種方法聯合治療[86]。但在預防癌癥復發轉移的基礎上,如何提高患者生存質量,是目前西醫治療的不足之處[87]。

甲狀腺癌歸屬于中醫學中“癭瘤”“石癭”等范疇,蔡炳勤以中醫整體觀為理論指導,根據不同的發病階段和患者病情選擇合適治法。在治療早期,患者正氣未虛,當以祛邪為主,首選手術;術后則以扶正為主,結合西醫西藥治療[88]。研究發現,在甲狀腺癌術后,中西醫結合治療在改善癥狀、疾病愈后、患者生活質量、情志及免疫調節功能等方面綜合療效優于單用西藥治療[89]。中醫認為,甲狀腺癌術后病機特點為氣陰兩虛挾血瘀,多見氣虛、陰虛,實證以肝郁、瘀阻為主。對于術后甲狀腺激素異常的患者,應以健脾氣、滋腎陰及散毒結為基本原則,養陰散結湯聯合左甲狀腺素鈉片能顯著降低甲狀腺癌術后患者血清甲狀腺激素及甲狀腺球蛋白、甲狀腺相關抗體的水平,糾正機體免疫功能紊亂,有利于抑制術后甲狀腺癌的復發和轉移[90]。李京等[91]研究發現,運用清熱消癭飲治療可有效抑制炎癥因子釋放,減輕炎癥反應,降低血清白細胞介素-6及超敏C反應蛋白水平。中醫認為,碘131清甲治療根本在于機體陰陽氣血虧虛、正氣不足,故可采用益氣養陰扶正法增強機體自然調節修復能力。沙參麥冬湯功以扶正為主,祛邪為輔,祛邪不傷正,扶正不留邪,研究發現,其聯合左甲狀腺素鈉片治療可增強患者體液免疫水平[92];聯合碘化鈉口服溶液可有效減輕炎癥反應,降低血清腫瘤標志物水平[93]。綜上,沙參麥冬湯可提高甲狀腺癌術后臨床療效,改善患者生活質量,增強患者免疫功能。甲狀腺癌術后患者多會出現焦慮、抑郁等心理問題。中醫認為,該證候為情志不舒、肝氣郁結,治療應以疏肝解郁、滋陰養血為主[94]。胡鳴旭等[95]以益氣散結、解郁疏肝為法針對甲狀腺癌術后患者特點進行組方,在應用左甲狀腺素鈉治療的基礎上,將益氣散結方與疏肝解郁膠囊聯合使用,可有效改善甲狀腺癌術后患者抑郁狀態,提高其生活質量,從整體上促進患者術后恢復。

4 結語

HT為自身免疫性疾病,與其他器官特異性或系統性自身免疫性疾病之間存在關聯,并易合并其他多種疾病,如紫癜、蕁麻疹、乳糜瀉、橋本腦病及風濕病等[96-100]。HT是一種復雜的疾病,目前對于其發病機制及影響還有很大探索的空間。

借助現代診療技術可以在早期明確篩查診斷HT,但其治療主要是對癥治療和控制病情的進展,缺少對未出現甲狀腺功能減退或亞臨床甲狀腺功能減退患者的治療方案。西醫對HT的特異性治療手段較為局限,有效藥物及途徑較為單一,且大多藥物具有較為嚴重的不良反應,且由于HT會引發內分泌系統失衡,故通常與多種內分泌疾病共同發病,導致治療難度增加且病程較長;中醫藥能在內分泌疾病中發揮優勢,但目前單純中藥治療缺乏明確的治療準則,還需要逐步完善診療系統;中西醫結合治療HT及其伴發病癥在改善癥狀、提高患者生活質量和療效等方面發揮了積極作用。將西醫診斷與中醫辨證相結合,中藥、西藥兼而并用,是治療HT及其伴發病診療的未來趨勢,今后,應加強對其發病機制、影響及其免疫學意義的研究,深入探索多種疾病的關聯。