有氧運動及生物鐘對冠狀動脈粥樣硬化影響的研究進展

甄萌萌 程金鳳 吳鈺婷 程艷麗

1濱州醫學院附屬醫院，濱州 256600；2濱州醫學院附屬醫院心血管內科，濱州 256600

有氧運動是指人體在氧氣充分供應的情況下進行的以增強人體吸入、輸送與使用氧氣為目的的耐久性鍛煉運動。該運動有控制血壓、提升心肺功能、減少脂肪等多種作用。正確、合理的有氧運動能夠減少冠狀動脈粥樣硬化斑塊的形成，降低由冠狀動脈粥樣硬化導致的心絞痛、心肌缺血疾病的病死率，大大提高冠心病患者尤其是心絞痛、心肌梗死患者的存活率和生活質量。晝夜節律是生物體在生理和行為上以約24 h為周期的生理性節律，控制晝夜節律的系統稱為生物鐘。人體內多種生理過程如睡眠、體溫、血壓、免疫功能、激素分泌、心血管疾病等都與生物鐘的調節有關。本綜述結合最新研究進展闡述有氧運動及生物鐘對冠狀動脈粥樣硬化的影響。

影響冠狀動脈粥樣硬化的因素

1.血脂異常

脂質代謝異常是動脈粥樣硬化最重要的危險因素?？偰懝檀迹═C）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL，即β脂蛋白，特別是氧化的LDL）或極低密度脂蛋白（very low density lipoprotein，VLDL，即前β脂蛋白）增高，相應的載脂蛋白B（ApoB）增高，高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL，即 α脂蛋白）、載脂蛋白 A（apoprotein A，ApoA）降低都被認為是危險因素。此外，脂蛋白（a）［Lp（a）］增高也可能是獨立的危險因素。在臨床實踐中，以TC及LDL增高最受關注。

2.年齡和性別

動脈粥樣硬化臨床上多見于40歲以上的中老年人，49歲以后進展較快。但是，在一些青壯年甚至兒童的尸檢中也曾發現他們的動脈有早期粥樣硬化病變，提示這時病變已開始。近年來其臨床發病年齡有年輕化趨勢。無論年齡大小，男性血漿TG均高于女性。冠心病女性患者高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平明顯高于同齡男性患者。此外，在40歲之前，男性TC和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）均顯著高于女性。40歲以后，女性TC和LDL-C均顯著高于男性。此外，超過85%的冠心病患者年齡＜55歲，并且約30%的冠心病患者血脂正常［1］。女性發病率較低，因為雌激素有抗動脈粥樣硬化作用，故女性在絕經期后發病率迅速增加。鹽皮質激素受體突變是一些女性在懷孕期間血壓急劇升高的原因。鹽皮質激素受體是一種參與人體鹽處理的腎臟蛋白質［2］。

3.生活方式

不同的生活方式對冠狀動脈粥樣硬化的影響程度不同，久坐的生活方式比運動的生活方式更易引起冠狀動脈粥樣硬化。隨著年齡的增長，身體不活動的情況大幅增加，這也增加了心臟代謝疾病和過早死亡的風險。運動通過改變血流動力學，特別是通過增加動脈壓、搏動性和剪應力，以劑量依賴的方式改善內皮功能［3］。但是，高強度、長時間運動可能通過增加炎癥、內皮功能障礙和動脈斑塊的形成對心血管健康產生不利影響。經常參加高強度訓練的運動員可能會出現動脈斑塊，這表明過度運動促進血管疾病的替代機制［3］。

4.環境因素

糖尿病、高血壓、高脂血癥、高尿酸血癥、吸煙、肥胖、心理壓力等都可以導致冠狀動脈粥樣硬化。

5.遺傳因素

就最大有氧能力而言，據估計，基因成分占變異性的20%～40%；年齡導致最大有氧能力逐漸下降；女性最大有氧能力平均比男性低25%［4］。血液中HDL和LDL的高低是影響冠狀動脈粥樣硬化的關鍵因素。家族性高膽固醇血癥的研究有助于揭示調節血漿膽固醇代謝的途徑，了解這些途徑對開發降膽固醇藥物很重要。丹吉爾病是一種罕見的隱性疾病，其特征是循環中幾乎沒有HDL，被證明是由于腺苷三磷酸（ATP）結合盒（ABC）轉運蛋白1的基因突變，為更常見的HDL缺乏提供了一個極好的候選原因［5］。

運動方式及運動強度

1.運動訓練

運動訓練是一種經臨床證明的、具有成本效益的主要干預措施，可延遲并在許多情況下防止與許多慢性病相關的健康負擔［6］。越來越多的證據表明，高強度間歇訓練（HIIT）可以作為傳統耐力訓練的有效替代方法，至少在匹配的工作基礎上進行比較時，可以在健康個體和患病人群中誘導類似或甚至更好的生理適應［6］。

1.1.HIIT HIIT是指進行多次短時間高強度運動訓練，是一種在短時間內進行全力、快速、爆發式鍛煉的一種訓練技術，每2次高強度運動訓練之間穿插較低強度的運動訓練或完全無負荷運動。這種技術會在短時間內提高心率并且燃燒更多熱量。高強度鍛煉使得身體對氧氣的需求增加，并且制造缺氧狀態，導致身體在恢復期間需要更多氧氣。健康人群甚至心臟病患者進行HIIT訓練均無明顯不良反應，已成為近年來流行的運動方式之一。HIIT可作為傳統耐力訓練的有效替代方式，在健康個體和患病人群中誘導一系列生理、性能和健康相關標志物的變化。

1.2.低容量、高強度間歇訓練 大多數人群因缺乏時間而放棄鍛煉，所以低容量、高強度間歇訓練可能是在堅持性方面更好的一種選擇方案。與中等強度的持續訓練相比，低容量的運動訓練也可以刺激生理重塑，除了增加骨骼肌的氧化能力，在數周低強度訓練后還記錄到了其他類似耐力的適應，包括靜息糖原含量增加、匹配工作鍛煉期間糖原利用率和乳酸生成率降低、全身和骨骼肌脂質氧化能力增加，增強外周血管結構和功能，通過疲勞時間試驗或計時試驗測量，改善運動表現，并增加最大攝氧量［6］。低容量、高強度間歇訓練是一種時間效率較高、能量消耗較多的訓練方式，對健康及患病人群均有效。

2.HIIT在心臟代謝紊亂風險人群中的潛在應用

HIIT能夠改善如冠心病、充血性心力衰竭、代謝綜合征中年人和肥胖癥患者的心肺健康狀況。

2.1.HIIT對冠心病人群的影響 對冠心病患者使用不同類型的高強度間隔方案進行的研究表明，訓練可改善許多生理指標［7］。與大容量中等強度耐力訓練相比，HIIT能夠提高心肺健康指數，并且改善內皮功能。研究表明，在持續耐力訓練和HIIT項目中，盡管持續耐力組的總運動量約為HIIT組的2倍，但是兩組肱動脈的血流介導擴張（FMD）和心肺功能的改善程度差不多［7］。這表明與傳統持續耐力訓練相比，HIIT對冠心病患者心肺健康的改善程度更高，并且運動強度較時間而言更能使男性和女性患心血管病的風險提高。男性的運動強度與冠心病發病率存在負相關，與總運動量無關［8］，但女性運動強度與冠心病發病率相關性不太明顯［9］。

2.2.HIIT在心臟康復中的可行性 目前，各國對運動強度的建議存在很大差異，從輕度中等強度到中度中等強度再到中度劇烈強度不等。由于心肺健康是冠心病和心力衰竭患者病死率的有力預測因子，因此，改善心肺健康和運動能力是心臟康復的關鍵因素［10］。不同的間歇運動和運動進展模型也可影響中樞和外周生理變化。2004年至2011年對冠心病的系統評價顯示，與標準醫療保健相比，基于運動的心臟康復分別將住院率、心血管疾病死亡率和全因死亡率降低31%、26%和20%［11-12］。眾多研究表明，高強度運動比低強度或中等強度運動帶來更大的健康益處。

3.運動強度對心肺健康的影響

心肺功能指的是人的攝氧和轉化氧氣成為能量的能力。整個過程牽涉心臟泵血功能、肺部攝氧及交換氣體能力、血液循環系統攜帶氧氣至全身各部位的效率，以及肌肉細胞接受及使用這些氧氣的能力。大量證據表明，即使最大氧攝?。╒O2peak）的適度增加在冠心病和心力衰竭患者中也具有臨床意義，但VO2peak是未來心血管事件和病死率的有力預測因子［13］。

就心血管健康而言，運動強度可能比運動時間更重要。與傳統耐力訓練相比，HIIT對心血管病、心肺健康的改善程度更高［14］。HIIT后VO2peak相對增加量比普通持續耐力訓練后增加量變化更大。

生物鐘對心血管健康的影響

1.生物鐘

生物鐘又稱生理鐘。它是生物體內的一種無形的“時鐘”，實際上是生物體生命活動的內在節律性，它是由生物體內的時間結構序所決定的。幾乎各種生物的生理、生化和行為過程中都表現出一定的晝夜節律變化。晝夜節律是指生命活動以24 h左右為周期的變動，又稱節律，如發光菌的發光，植物的光合作用，動物的攝食，軀體活動、睡眠和覺醒等行為。人體生理功能、學習與記憶能力、情緒、工作效率等也有明顯的晝夜節律波動。晝夜節律與人類的活動關系密切。若生理節律遭擾亂，會導致食欲下降、工作效率降低、事故增多；使用藥物時間不同，療效也不相同；毒物作用時間不同，其毒性表現也不一樣；腫瘤細胞對X射線的敏感性也有晝夜差別。一般來說，人類的生命力以午夜最低。晝夜節律調控由一組時鐘基因控制，調控位點在下丘腦-視交叉上核和所有組織和器官的相關細胞。生物鐘基因是控制生物節律的基因，并廣泛存在于已研究過的各物種中。這些生物鐘可分為中央或初級生物鐘，包括位于下丘腦視交叉上核的約20 000個神經元，以及幾乎在每個組織中都能找到的外周生物鐘［15］。目前，發現的哺乳動物生物鐘基因有Period基因、Crytochrome基因（包括cry1基因、cry2基因）、Clock基因、Bmal1基因、CKI基因、dbp基因等。生物鐘基因還在不斷被發現，人體的多種生理過程都與生物鐘節律有關，如睡眠、體溫、血壓、免疫功能、激素分泌等過程。

2.生物鐘基因與心血管疾病的關系

多種心血管疾病如心肌缺血、心肌梗死等均呈現出明顯的晝夜節律，提示這些疾病與晝夜節律生物鐘有密切關系［16］。通常這些疾病在清晨高發，這提示了心血管生理功能、心血管節律與生物鐘有著密切關系。血壓、神經內分泌血管活性因子如去甲腎上腺素水平及腎素-血管緊張素系統活性在早晨增加，可導致心肌需氧量增加，這可能是缺血性心臟疾病好發于早晨的原因之一［17］。血壓的變化顯示出明顯的晝夜節律，一般來說清醒和活動期的血壓高于睡眠和休息期的血壓，異常血壓節律變化是多種心血管疾病發病的高危因素。此外，心律失常、急性心肌梗死、中風和其他不良心血管疾病的發生也與晝夜節律有關。對嚙齒動物的研究發現，當嚙齒類動物的晝夜節律與其環境不同步時，動物可能會發展成心臟疾病、心臟纖維化和收縮功能障礙，從而導致動物因心血管疾病而死亡［18-19］。人的生物鐘紊亂最主要的原因是外部刺激和內部生物鐘節律失調。外部刺激主要指現代高科技技術的應用，如手機、電腦、平板使人群在晚上長時間暴露于人造光光線之下，延長了清醒時間，縮短了睡眠時間，導致人類的固有時鐘失調。更嚴重的晝夜節律紊亂的例子是睡眠障礙、時差和輪班工作。失眠和睡眠障礙患者患心血管疾病的風險增加［20-21］。

3.調控生物鐘基因在心血管疾病治療中的作用

生物鐘在每種類型的心血管組織中都有特定的作用［22］。其不僅存在于脈管系統，還存在于心肌細胞、心肌基質成纖維細胞、心臟祖細胞中［23］。在脈管系統內，生物鐘參與穩定細胞、血栓形成、血管功能和張力的信號傳遞［24-25］。一項研究發現，晝夜節律時鐘紊亂的小鼠有動脈粥樣硬化的跡象，如管腔直徑減小、血管壁厚度增加［26］。疾病的發展和結局與生物鐘有關。更好地理解心血管疾病變異性的分子機制可能會發現新的治療策略和現有方法的改進［23］。很多心血管危險因素在一天中都會發生變化，或者具有異常的晝夜節律模式，所以在一天中危險因素最高時降低這些風險有助于降低心血管疾病發病率。時間是治療心血管疾病的關鍵因素。比如就高血壓而言，睡前服用血管緊張素轉換酶抑制劑比早晨服用可降低夜間血壓，并證實降低夜間血壓可改善心血管疾病預后［27-28］。高血壓是許多心血管疾病發病的基礎，所以調控抗高血壓藥物的服用時間對預防心血管疾病至關重要。鈣通道阻滯劑、血管緊張素受體阻滯劑和β受體阻滯劑等其他抗高血壓藥物在一天中的特定時間服用也有潛在優勢，可以預防心血管疾病發病率的早高峰［29-30］。除了每天需要降低平均血壓的治療時間外，將晝夜節律恢復到正常水平可能更為重要［31-32］。因此，在臨床和研究中使用晝夜節律有望改善心血管疾病患者的治療效果和預后［23］。

4.維持健康晝夜節律的重要性

規律的晝夜節律對我們的健康至關重要。許多疾病如神經退行性疾病、代謝性疾病和自然衰老都與晝夜節律改變有關。有研究表明，睡眠-覺醒周期的中斷和晝夜節律的中斷是老年相關疾?。ㄈ绨柎暮Ｄ。┑娘L險因素［33］。因此，通過改變環境和生活方式來維持健康的晝夜節律無論對于老年人還是年輕人來說都無比重要。正確的生活方式如，定時飲食、睡眠、活動、按時睡眠等。

小 結

有氧運動和生物鐘與我們的健康息息相關。在日常生活中，我們不僅要提高運動量，還要規律作息。目前，有大量研究表明，采用個體化優化方案HIIT治療心血管疾病患者具有顯著效果。因此，加強HIIT宣教、提高患者依從性至關重要。目前，人們對晝夜節律療法的興趣與日俱增，這可能會推動新的晝夜節律療法及其在臨床前和臨床環境中的功能和機制的發現［34］。也可將加強HIIT與調節晝夜節律相結合，可能會更大程度地提高心血管疾病患者的治療和預后。

作者貢獻聲明甄萌萌、程金鳳、吳鈺婷：研究實施、論文撰寫；程艷麗：研究指導，論文修改，經費支持