補腎疏肝法對遲發性性腺功能減退癥患者胰島素樣生長因子-1、胰島素樣因子3影響的研究

王益俊,陳鳳蘭,李 軒,廖 敦,蘇玲君,徐敏嫦,李嘉樂

(南方醫科大學附屬第十醫院,廣東 東莞 523059)

男性遲發性性腺功能減退癥(Late-onset hypogondism in male,LOH)是部分中老年男性因為雄激素缺乏所導致的一系列臨床綜合征［1］,是以性能力下降,自主神經功能紊亂,精神心理異常等為主要臨床表現的一組癥候群,也稱為男性更年期綜合征。隨著我國社會的老齡化,LOH發病率大大升高,嚴重威脅著中老年男性的身心健康,成為一個亟待解決的醫學和社會問題。補腎疏肝法是中醫藥治療LOH的重要方法。本研究觀察了補腎疏肝法治療對LOH患者中老年男子部分雄激素缺乏綜合征(PADAM)評分、血清胰島素樣生長因子-1(IGF-1)及胰島素樣因子3(INSL3)水平的影響,探討補腎疏肝法治療LOH的可能機制。

1 資料與方法

1.1診斷標準

1.1.1西醫診斷標準 參照文獻［2］,按照土耳其Bosphorus大學心理學系PADAM癥狀評分表,結合血清睪酮(T)測定值確立診斷,將性功能、精神心理、體能及血管舒縮四類癥狀按出現頻次計分。如性功能癥狀總評分≥8分,或精神心理癥狀總評分≥4分,或體能及血管舒縮癥狀總評分≥5分;其中2項以上評分高于標準,同時血清T≤11.5 nmol/L則診斷為LOH。

1.1.2中醫辨證標準 參考《中醫男科學》［3］辨證為腎虛肝郁證,癥見性欲減退,甚或陽痿,神疲乏力,形寒肢冷,健忘失眠,胸脅脹滿,悲喜無常,或胸悶喜太息,舌淡苔薄白,脈沉細或沉遲無力。

1.2納入標準 ①符合西醫LOH診斷標準;②符合中醫腎虛肝郁證辨證標準;③簽署知情同意書。

1.3排除標準 ①合并糖尿病、高血壓、甲狀腺疾病者;②伴精神心理疾病者;③血清T>11.5 nmol/L者;④就醫前30 d內使用過本研究同類藥物者;⑤觀察時間未滿8周者;⑥其他可能使觀察結果出現偏差的情況。

1.4一般資料 收集2019年3月—2022年3月來南方醫科大學附屬第十醫院中醫男科門診就診的LOH患者90例,根據隨機數字表法,按就診先后分為試驗組和對照組各45例。試驗組年齡(50.9±6.3)歲,病程(6.13±2.26)年;對照組年齡(51.8±5.7)歲,病程(5.88±1.94)年。2組患者年齡及病程比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。本研究經南方醫科大學附屬第十醫院倫理委員會審核通過(KYKT2021-024)。

1.5治療方法 試驗組用本課題組協定的補腎疏肝方［4］治療。藥物組成:山藥20 g、肉蓯蓉20 g、巴戟天20 g、熟地20 g、山萸肉20 g、枸杞子10 g、牛膝10 g、茯苓1 0g、杜仲10 g、小茴香10 g、五味子10 g、遠志10 g、石菖蒲10 g、當歸15 g、柴胡10 g、白術20 g、白芍10 g、甘草5 g(中藥配方顆粒購自廣東一方制藥有限公司)。各藥混合,以開水300 mL溶解,分早晚溫服。對照組給予十一酸睪酮膠囊(浙江醫藥股份有限公司,國藥準字H10970240)口服,80 mg/次,餐時服用,2次/d,1個月后改為40 mg/次,2次/d。2組均治療12周。

1.6觀察指標

1.6.1PADAM癥狀評分 治療前及治療12周后采用土耳其伊斯坦布爾Bosphorus大學PADAM評分量表［2］進行評價,將性功能、精神心理、體能及心血管癥狀按出現頻率依次分為總有(3分)、半數(2分)、少數(1)、無(0分),積分越高表示癥狀越重。

1.6.2血清性激素及IGF-1、INSL3水平 治療前及治療12周后于清晨抽取外周靜脈血,采用ELISA法檢測血清T、卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)、IGF-1、INSL3水平,IGF-1、INSL3檢測試劑盒購自上海江萊生物公司。

2 結 果

2.12組PADAM癥狀評分比較 與治療前比較,治療后2組患者性功能、精神心理、體能及心血管評分均明顯降低(P均<0.05);治療后組間比較,試驗組各癥狀評分均低于對照組,差異均有統計學意義(P均<0.05)。見表1。

表1 2組遲發性性腺功能減退癥患者治療前后PADAM各癥狀評分比較分)

2.22組性激素及IGF-1、INSL3水平比較 治療后試驗組血清T、IGF-1水平較治療前明顯升高(P均<0.05),LH、FSH水平較治療前明顯降低(P均<0.05),INSL3 水平變化不明顯(P>0.05);且治療后試驗組血清IGF-1水平高于對照組,T水平低于對照組,差異均有統計學意義(P均<0.05)。對照組除血清T水平顯著升高外(P<0.05),LH、FSH、IGF-1、INSL3水平變化均不明顯(P均>0.05)。見表2。

表2 2組遲發性性腺功能減退癥患者治療前后血清性激素及IGF-1、INSL3水平比較

3 討 論

中醫無LOH的病名,據臨床表現,可將LOH歸屬到“虛證”“陽痿”“郁證”“臟躁”等范疇。在中醫古籍中已有對本病病因病機的認識,如《素問·上古天真論》指出“丈夫八歲,腎氣實,發長齒更……五八,腎氣衰……八八,天癸竭,精少,腎臟衰,形體皆極……”男性由中年向老年過渡階段,腎氣衰,天癸竭,肝腎功能下降,精血虧虛,五臟失于濡養而出現LOH的臨床癥狀。腎氣衰退引發天癸虛憊是LOH的基本病理因素。情志失調、肝郁不疏、肝氣郁滯是本病的病理機轉、致病之樞［6］?；诓G酮與天癸兩者在分泌節律和生理功能上的相似性,周興等［7-8］認為LOH的發病根本為腎氣衰、天癸竭,臨床上多兼見他臟證候,或兼肝郁,或兼脾虛,或兼心血不足,終致陰陽失調、臟腑功能紊亂而發病。路藝認為本病病位主要在肝腎,病機為腎虛肝郁［9］;郁超等［6］對461例LOH中醫證型分析發現肝腎陰虛證占比高達34.49%,腎虛肝郁證占比為15.18%,說明腎虛肝郁在LOH發病中起著重要作用。

引起LOH的因素眾多,目前已明確隨年齡增長血清T水平下降是LOH發病的核心機制［10］。中老年男性下丘腦-垂體-性腺軸的功能減退、睪丸Leydig細胞減少、不良生活習慣、體重增加及罹患某些慢性疾病均可導致血清T水平下降［11］;血清性激素結合蛋白(SHBG)增加則會導致能夠發揮功能的游離睪酮減少。研究發現,血清IGF-1 水平和T水平一樣呈增齡性下降,性腺功能低下的男性血液中IGF-1濃度相對偏低［12-13］,可見男性血清IGF-1水平和T水平呈正相關關系。IGF-1主要由肝臟分泌,具有調節代謝,促細胞增殖等廣泛的生物學作用。IGF-1在男性睪丸的Sertoli和Leydig等細胞廣泛存在,睪酮合成及分泌則主要在Leydig 細胞內進行。 動物實驗證明IGF-1能抑制小鼠睪丸Leydig 細胞的凋亡［14］,從而保護小鼠睪丸合成及分泌睪酮的能力。IGF-1 以自分泌和(或)旁分泌方式,刺激類固醇激素合成急性調節蛋白(StAR)表達和睪丸類固醇的生成,調控間質細胞前體細胞的增殖及分化;同時IGF-1 可通過與多種激素和相應的細胞因子相互作用,調節間質細胞的增殖及分化,以促進睪酮的合成［15］。在生長激素(GH)作用下,IGF-1通過刺激性腺靶組織合成cGMP,改變陰莖海綿體血流狀況,從而增強男性性功能［16］。成人血液中INSL3的唯一來源是由Leydig 細胞分泌［17］,成年男性血清INSL3水平隨著年齡的增加而進行性下降［18］;通過血液中INSL3的水平可以了解Leydig細胞的數量和分化狀態［19-20］,性腺功能減退的患者血清INSL3水平明顯下降［21］。

西醫針對LOH患者血清T水平下降的病機,以補充睪酮為治療LOH的主要方法［3］,但其長期用藥的安全性尚存爭議。李軒主任中醫師認為LOH病位主要在肝腎,同時涉及心脾,病因為脾腎陽虛、肝氣郁滯,根據“肝腎同源”這一核心理論,以還少丹和逍遙散加減化裁為補腎疏肝方,方以還少丹溫補脾腎,加用逍遙湯調達肝氣、疏解肝郁［4］。既往研究發現［22-23］,在提升LOH患者血清T方面,補腎疏肝藥物具有與睪酮補充治療相同的效果,這和周興等［7,24］報道的結論一致。本研究中治療后試驗組患者精神癥狀、心血管及性功能癥狀積分均明顯下降,IGF-1水平上升,推測補腎疏肝中藥可通過促進機體分泌IGF-1而刺激類固醇等激素生成,提升睪酮合成及分泌能力,是中醫藥治本理論的體現;INSL3在治療前后變化不明顯,提示補腎疏肝法可以通過延緩睪丸Leydig細胞減少進程,從而保護睪丸正常的分泌功能。試驗組患者血清LH、FSH水平下降,這表明補腎疏肝藥物可以通過經典的下丘腦-垂體-睪丸軸途徑影響睪酮的合成與分泌?？傊?補腎疏肝法可以通過促進IGF-1的分泌,延緩INSL3的下降,從而通過自分泌或旁分泌途徑促進睪酮的合成與分泌,提升患者血清T水平,改善患者臨床癥狀,達到治療LOH的目的。IGF-1由肝臟分泌,T則主要來源于外腎睪丸,補腎疏肝法通過提升IGF-1分泌進而促進T的合成與分泌也豐富了中醫“肝腎同源”的內涵。

睪酮的合成與分泌是一個復雜的過程,受多種因素的影響,補腎中藥可通過多靶點及整體調節促進內源性睪酮分泌［25］。本研究從補腎疏肝中藥通過調節IGF-1、INSL3旁分泌及自分泌功能影響睪酮合成與分泌途徑治療LOH進行了有益的嘗試,并豐富了補腎疏肝法“肝腎同治”的內涵。今后進一步擴大樣本量,進行多中心臨床觀察,收集更多臨床數據證實本觀察結果,進一步研究補腎疏肝中藥通過影響旁分泌功能治療LOH的機制,以為補腎疏肝法治療LOH提供更有力的理論支持。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。