丹芩消郁合劑聯合積雪苷霜軟膏治療肝郁氣滯型黃褐斑療效觀察

徐 平,張慧敏,丁佩軍

(上海中醫藥大學附屬曙光醫院,上海 201203)

黃褐斑是一種常見于面部的獲得性色素增多性皮膚病,皮損常對稱分布,尤以顴部和前額明顯,為淡褐色至咖啡色斑片,是臨床上常見的皮膚病之一。黃褐斑多見于育齡期女性,亞洲女性發病率高達30%［1］。該病起病緩慢,病勢纏綿,給患者帶來了很大的心理負擔,常與妊娠、紫外線、化妝品的應用及口服避孕藥等多種因素有關［2］。中醫認為黃褐斑主要病因病機為肝郁氣滯,治療多以疏肝解郁為主［3］。我院臨床使用丹芩消郁合劑聯合積雪苷霜軟膏治療肝郁氣滯型黃褐斑取得了較好療效,現報道如下。

1 資料與方法

1.1診斷標準

1.1.1西醫診斷標準 符合《黃褐斑的臨床診斷和療效標準(2003年修定稿)》［4］中黃褐斑診斷標準:面部對稱分布的淡褐色至深褐色、界限清楚的斑片,無炎癥表現及鱗屑;無明顯自覺癥狀;主要發生于青春期后的女性;病情與季節相關,夏季明顯;排除顴部褐青色痣、Riehl黑變病,色素性光化性扁平苔蘚等引起的色素沉著。

1.1.2中醫診斷及辨證標準 符合《黃褐斑中醫治療專家共識》［3］中黃褐斑肝郁氣滯型的診斷標準:面部青褐色斑片,或淺或深,邊界清楚,對稱分布于兩顴周圍,煩躁易怒或焦慮,喜噯氣;乳房或胸脅脹痛,月經不調;或失眠多夢,舌質紅苔薄,脈弦。

1.2納入標準 ①符合診斷及辨證標準;②年齡20～60歲,女性患者;③發病20年以內;④均同意參加本研究并簽署知情同意書;⑤治療期間不得參與其他研究。

1.3排除標準 ①入組前3個月內使用過含有氨甲環酸、維A酸類、維生素C藥物,接受過美白激光或紫外線治療的患者;②實驗開始前1個月內使用過任何美白類化妝品者;③有嚴重的肝臟損害、腎臟損害、循環系統障礙者;④妊娠期女性,最近正在口服避孕藥或哺乳期女性;⑤光敏感者;⑥面部皮膚有瘢痕、萎縮、鮮紅斑痣等其他皮損而影響試驗結果判定者;⑦有精神類疾病或者不能配合治療者。

1.4一般資料 選取2019年5月—2020年3月于上海中醫藥大學附屬曙光醫院皮膚科門診就診的肝郁氣滯型女性黃褐斑患者65例,按隨機數字表法分為2組:觀察組33例,年齡27～55(39.3±7.4)歲,病程1～17(6.1±4.1)年;對照組32例,年齡26～54(38.1±7.3)歲,病程1～15(6.2±4.1)年。2組患者一般資料比較差異均無統計學意義(P均>0.05),具有可比性。

1.5治療方法 所有患者均外用積雪苷霜軟膏(上海現代制藥股份有限公司,國藥準字Z31020564,規格:30 g/支),取適量均勻涂抹于患處,每日3次;治療期間注意避免日曬,保證充足睡眠。在此基礎上對照組予維生素C片(上海新黃河制藥有限公司,國藥準字H31021757,規格:0.1 g/片)口服,每天3次,每次0.2 g;維生素E膠丸(上海信誼延安藥業有限公司,國藥準字H31020237,規格:100 mg/粒)口服,每天1次,每次100 mg。觀察組予丹芩消郁合劑(上海中醫藥大學附屬曙光醫院制劑,滬藥制字Z04100610,規格:500 mL/瓶)口服,每天2次,每次35 mL。2組均連續治療12周。

1.6觀察指標

1.6.1病情程度 治療前后采用黃褐斑面積及嚴重程度評分(MASI)［5］對患者面部(前額、顴部、頦部)皮損的顏色深度(D)、均一性(H)、面積(A)進行評分。顏色深度(D):無=0分,輕微=1分,輕度=2分,中度=3分,重度=4分。均一性(H):無=0分,輕微=1分,輕度=2分,顯著=3分,最大=4分。面積(A):<10%=1分,10%～29%=2分,30%～49%=3分,50%～69%=4分,70%～89%=5分,90%～100%=6分。計算公式:MASI總分=前額0.3A(D+H)+左頰部0.3A(D+H)+右頰部0.3A(D+H)+頦部0.1A(D+H),總分0～48分,分值越高癥狀越重。

1.6.2抑郁程度 治療前后采用9項患者健康問卷量表(PHQ-9)［6］評估2組患者抑郁程度,請患者根據過去2周的情況,對量表中描述的9種狀況(愉快感喪失、心情低落、睡眠障礙、精力缺乏、飲食障礙、自我評價低、集中注意力困難、動作遲緩、消極觀念)進行評分。每個問題:完全不會=0分,好幾天=1分,一半以上的天數=2分,幾乎每天=3分,總分0～27分。0～4分為沒有抑郁;5～9分為輕度抑郁;10～14分為中度抑郁;15～19分為中重度抑郁;20～27分為重度抑郁。

1.6.3中醫證候評分 按照《中醫皮膚科常見病診療指南》［7］中黃褐斑中醫證候相關評分標準,觀察2組患者治療前后煩躁易怒或焦慮,乳房或胸脅脹痛2個主癥的嚴重程度,嚴重程度標準:正常0分=不存在,輕微1分=有點兒,輕度2分=稍明顯,中度3分=很明顯,重度4分=非常明顯,分值越高則癥狀越嚴重。

1.6.4血清學指標 治療前后抽取2組患者清晨空腹狀態下外周靜脈血4 mL,測定血清中丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)含量,試劑盒均購自南京建成生物工程研究所,嚴格按照試劑盒說明書操作。

1.6.5臨床療效 治療12周后參照《黃褐斑和白癜風的診療標準(2010年版)》［8］的評價標準評估2組臨床療效。評分下降指數=(治療前MASI評分-治療后MASI評分)/治療前評分。基本治愈:肉眼視色斑面積消失≥90%,顏色基本消失;評分下降指數≥0.8;顯效:肉眼視色斑面積消退≥60%,顏色明顯變淡;評分下降指數≥0.5;好轉:肉眼視色斑面積消退≥30%,顏色有所變淡;評分下降指數≥0.3;無效:肉眼視色斑面積消退<30%,顏色變化不明顯;評分下降指數<0.3。總有效率=(基本治愈+顯效+好轉)例數/本組總病例數×100%。

1.6.6不良反應 記錄患者生命體征,血、尿常規化驗,肝腎功能,記錄治療期間不良反應出現時間、癥狀、程度、特殊處理方法及消失時間等。

1.6.7復發情況 治療結束后6個月對愈顯患者進行隨訪,記錄2組復發情況。參考《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》［9］中的黃褐斑復發標準,以出現新的皮損,或原有皮損擴大、顏色加深為復發。

2 結 果

2.12組治療前后MASI評分比較 治療前2組患者MASI評分比較差異無統計學意義(P>0.05);治療12周后,2組患者MASI評分均較治療前明顯降低(P均<0.05),且觀察組明顯低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組肝郁氣滯型黃褐斑患者治療前后MASI評分比較分)

2.22組治療前后抑郁程度評分比較 治療前2組患者抑郁程度評分比較差異無統計學意義(P>0.05);治療12周后,對照組患者抑郁程度評分無明顯變化(P>0.05),觀察組抑郁程度評分較治療前明顯降低(P<0.05),且明顯低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組肝郁氣滯型黃褐斑患者治療前后抑郁程度評分比較［M(Q1,Q3),分］

2.32組治療前后中醫證候評分比較 治療前2組患者煩躁易怒或焦慮、乳房或胸脅脹痛癥狀評分比較差異均無統計學意義(P均>0.05);治療12周后,對照組患者煩躁易怒或焦慮、乳房或胸脅脹痛癥狀評分均無明顯變化(P均>0.05),觀察組患者煩躁易怒或焦慮、乳房或胸脅脹痛癥狀評分均明顯降低(P均<0.05),且明顯低于對照組(P均<0.05)。見表3。

表3 2組肝郁氣滯型黃褐斑患者治療前后中醫證候評分比較［M(Q1,Q3),分］

2.42組治療前后血清MDA、SOD含量比較 治療前2組患者血清MDA、SOD含量比較差異均無統計學意義(P均>0.05);治療12周后,2組患者血清MDA、SOD含量均較治療前明顯改善(P均<0.05),且觀察組各指標改善程度顯著優于對照組(P均<0.05)。見表4。

表4 2組肝郁氣滯型黃褐斑患者治療前后血清MDA、SOD含量比較［M(Q1,Q3)］

2.52組臨床療效比較 治療12周后,觀察組總有效率為78.79%(26/33),對照組總有效率為53.13%(17/32),觀察組總有效率明顯高于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 2組肝郁氣滯型黃褐斑患者治療12周后臨床療效比較 例(%)

2.62組不良反應發生情況 2組患者用藥期間均無明顯不良反應發生,治療前后血常規、尿常規及肝腎功能均無明顯異常。

2.72組復發率比較 在治療結束后6個月,治療組基本治愈和顯效12例患者中有2例病情出現反復,復發率為16.67%,詳細詢問患者后得知,1例患者因懷孕而復發,1例行面部激光治療而復發;對照組基本治愈和顯效7例患者中有5例出現反復,復發率為71.43%,其中2例患者未做好防曬工作復發,1 例患者因長期熬夜而復發,2例患者自訴無明顯誘因出現病情反復。觀察組患者復發率明顯低于對照組(P<0.05)。

3 討 論

黃褐斑的病理機制較為復雜,現代研究認為黃褐斑的發生可能與精神因素、內分泌失調、氧化與抗氧化失衡、皮膚光老化等因素有關,是多因素綜合作用的結果［10］。當氧化與抗氧化失衡時,自由基增多,可以使生物膜中的不飽和脂肪酸過氧化形成有強氧化性的MDA,從而誘發色素性皮膚病。SOD是體內抗氧化防御系統的主要成分之一,其復合酶體系能有效清除氧自由基、抑制酪氨酸酶活性,減少色素沉著［11］。另外,黃褐斑受焦慮、抑郁等負面情緒的影響,可能通過刺激下丘腦-垂體而導致黑素聚集激素(MCH),α-促黑素細胞激素(α-MSH)的釋放增多,從而引起黑素細胞分化增殖,或引起副交感神經過度興奮產生較多黑素促進因子［12］。

黃褐斑是皮膚科常見且較為難治的損容性皮膚病,好發于女性,中醫又稱“肝斑”“黧黑斑”。中醫認為黃褐斑的形成多與肝臟功能失調密切相關,如明《普濟方》有曰:“面塵脫色,是主肝,責之在肝。”因肝主疏泄,具有調節情志的功能,如肝郁氣滯、肝失疏泄,則情志失調,或憂思壓抑、或煩躁易怒,郁久而化熱,熏蒸于面而生斑。因此,在黃褐斑的發病過程中,肝郁氣滯是核心病因,也是主要的一個證型。《內經》云“木郁達之”,在臨床治療中,疏肝解郁為治療大法,通過對內在的調理,可達到斑色變淡逐漸消退的目的。

本研究對肝郁氣滯型黃褐斑患者采用具有疏肝理氣解郁功效的丹芩消郁合劑及積雪苷霜軟膏進行干預。積雪苷霜軟膏的主要成分是積雪草總苷,它是從中藥積雪草中提取的主要單體成分,有抑制絡氨酸酶活性及黑素合成的作用,沒有明顯的細胞毒性作用,是一種無細胞毒性的皮膚脫色劑［13］。因此,在本次研究中作為外用藥,2組患者同時使用。丹芩消郁合劑是曙光醫院的院內制劑,由宋代《太平惠民和劑局方》所載“逍遙散”化裁而成,全方由柴胡、當歸、白芍、茯苓、甘草、黃芩、丹皮、薄荷、生地、淮山藥10味中藥組成。方中柴胡性味辛散,功可疏散解郁、調暢氣機,為君藥。當歸、白芍、丹皮、黃芩、生地共為臣藥,其中當歸味甘而重,故專能補血,其氣輕而辛,故又能行血,補中有動,行中有補;白芍入肝、脾血分,兩藥相合,則可疏肝之郁氣,補脾之血虛;牡丹皮入肝膽血分,瀉血中伏火;黃芩除上焦虛熱,配合柴胡能清氣分之熱,配合芍藥能泄血分之熱;生地性寒而入血分,清熱涼血的同時有破瘀生新之功,牡丹皮、黃芩、生地三藥同用助君藥清瀉肝火、祛瘀活血。佐以茯苓、山藥健脾使氣血得以運化;甘草益氣補中,緩肝之急;薄荷芳香辛散,入肝膽之經,助柴胡以解肝郁。全方配伍共奏清肝瀉火,調暢氣機之效。現代藥理研究發現,柴胡中有效成分可通過調節 PI3K-AKT、MAPK、Rap1、Ras、FoxO和neurotrophin等信號通路來發揮抗抑郁作用［14］。當歸有效成分能促進兒茶酚胺(腎上腺素、多巴胺、去甲腎上腺素)釋放,升高激素水平以及增加陰離子濃度;抑制鈣離子內流、血壓升高、花生四烯酸的含量降低以及增強神經活性配體-受體相互作用等達到抗抑郁的作用［15］;且能抑制絡氨酸酶,從而抑制黑色素的生成,可促進黑色素的分解和代謝［16］。白芍的有效成分芍藥苷可下調NO/cGMP通路,調節海馬組織中的谷氨酸及其受體表達而發揮抗抑郁作用［17］;白芍多糖可顯著抑制絡氨酸酶的活性,減少皮膚中黑色素形成,達到美白的目的［18］;黃芩及其主要成分黃芩苷可改善腦內單胺遞質、腦神經營養因子水平,調節HPA軸,具有顯著抗炎、抗氧化、抗抑郁作用［19］。茯苓、黃芩對酪氨酸酶具有較強的抑制作用［20］。

本研究結果顯示,丹芩消郁合劑不僅在改善黃褐斑患者的皮損上功效明顯,還能明顯改善患者的抑郁程度及中醫證候,從而極大地減少了本病的復發可能,且2組治療后血清MDA含量下降、SOD含量增加,觀察組的改善程度更為顯著。提示丹芩消郁合劑聯合積雪苷霜軟膏治療肝郁氣滯型黃褐斑療效確切,機制可能與調節氧化與抗氧化失衡有關。但是,本研究限于病例數和觀察隨訪周期,其結論仍需在更大樣本、更長隨訪周期的研究中進一步驗證。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。