基于數據挖掘的中醫治療H型高血壓的組方規律研究

佘令正,李鴻真,楊 潔,莊 欣

(1. 山東中醫藥大學,山東 濟南 250000;2. 山東省立醫院西院(山東省耳鼻喉醫院),山東 濟南 250000;3. 山東中醫藥大學附屬醫院,山東 濟南 250000)

高血壓(Hypertension)是引起心腦血管疾病的最主要風險原因,也嚴重影響了患者的生活質量。流調顯示,全國中老年人人群高血壓發生率約為45%［1］。H型高血壓(H-type Hypertension)是伴有高同型半胱氨酸血癥(Hyperhomocysteinemia,HHcy)的原發性高血壓。高同型半胱氨酸血癥診斷標準為血漿同型半胱氨酸(Hcy)≥15μmol/L［2］。H型高血壓患者在我國成年高血壓患者中約占74.45%［3］。一項國外研究表明,高血壓和同型半胱氨酸(Hcy)的升高對心腦血管的風險產生協同作用［4］。另一項調查研究發現,高同型半胱氨酸血癥人群和高血壓人群的卒中發病率均高于正常同型半胱氨酸水平和正常血壓人群［5］。伴隨人口老齡化和城市進程的加快,H型高血壓已經成為我國社會亟待解決的重大公共衛生問題。Hcy是蛋氨酸在人體代謝過程中的主要中間物質,在體內通過再甲基化或轉硫化兩種途徑代謝［6］。Hcy引起高血壓的病理機制較為復雜,目前普遍認為Hcy既可加重血管內皮損傷程度,又能促進血管平滑肌細胞增殖進而改變血管壁彈性,除此之外還可以誘導腎血管重構［7］。hs-CRP、IL-6和TNF-α作為比較典型的炎性反應標志物,與高血壓病的演變過程關系密切［8-9］。相關研究發現,Hs-CRP、IL-6和TNF-α在H型高血壓患者血清中含量更高［10］。這一研究更加說明了Hcy可增加高血壓患者血管內皮炎性反應程度。中醫學根據H型高血壓的癥狀和體征將其歸為“眩暈”范疇,其發病機制多為氣虛血瘀、痰濕壅盛、肝腎虧虛、肝陽上亢。目前,西醫治療H型高血壓一般在應用降壓藥物的基礎上使用葉酸,從而在降低血壓的同時降低血漿同型半胱氨酸水平。然而,研究發現,長期服用葉酸的患者會出現胃腸道癥狀,還會導致維生素B12缺乏引起感覺異常［11］。此外多項調查研究顯示人體葉酸狀態的異常與癌癥風險增加有關,其中葉酸含量與前列腺癌風險增加呈正相關［12］。中醫針對該病的治療具有一定特色,其通過辨證論治在改善高血壓癥狀、減輕靶器官損害、降低血漿Hcy水平等方面療效顯著。本文通過開源軟件包R4.1.3對中醫藥辨證論治H型高血壓進行數據挖掘,分析治療處方的配伍用藥規律。為中醫藥治療H型高血壓提供更多思路。

1 資料與方法

1.1資料來源 通過計算機檢索中國知網、萬方、中國生物醫學、維普4大中文數據庫,以“H型高血壓”為主題詞,以“中藥”“中成藥”“湯”“方”“散”“丸”“經驗”等為搜索詞,其余按默認設置,對數據庫進行檢索。檢索范圍設定為2000年3月—2022年3月。

1.2文獻選擇標準

1.2.1文獻納入標準 ①明確診斷為H型高血壓,不限制性別、種族;②研究類型為臨床研究(實驗性臨床研究、觀察性臨床研究)和名老中醫經驗;③干預措施為中藥方劑(湯劑、丸劑、散劑、顆粒等)、藥物組成明確的中成藥;④處方經臨床實驗療效確切。

1.2.2排除標準 ①未經臨床試驗或臨床試驗療效不確切;②動物實驗;③中藥處方不全或中成藥組成不明確;④西醫治療或中醫外治法治療;⑤所研究的中藥處方組成重復的文獻。

1.3數據表建立 由2名研究者根據文獻納入、排除標準獨立篩選文獻、提取信息,運用Zotero(v6.0.4)軟件對文獻進行管理與去重,運用Microsoft Excel(v16.58)軟件建立H型高血壓處方數據庫。根據納入、排除標準共納入文獻324篇,進一步對所納入文獻篩選,剔除處方組成一致或處方用藥不全的文獻,最終得到經驗方藥共計108首。

1.4術語規范 根據2020版《中國藥典》及《中華本草》對所納入文獻中處方的中藥名稱進行統一規范。如“清半夏”“法半夏”統一規范為“半夏”,“仙靈脾”統一規范為“淫羊藿”,“夜交藤”統一規范為“首烏藤”。因炮制方法或使用部位不同而藥效差別較大者則保留炮制后中藥名稱,如“炙甘草”“熟地黃”等。

1.5數據分析 本研究采用開源軟件包R4.1.3對建立的數據庫進行統計分析。運用itemFrequency函數進行中藥使用頻數分析,運用arules、arulesViz程序包中Apriori、plot函數進行關聯分析及關聯分析可視化處理。采用SPSS(R26.0.0)對使用頻數≥10的中藥進行聚類分析。

2 結 果

2.1中藥使用頻數分析 對納入的108首中藥處方進行頻數分析,共包含181種中藥,用藥總頻數為1 091次。其中天麻的使用頻率最高,共使用54次。使用頻率≥30次的中藥共7味,依次是天麻(54次)、川芎(45次)、茯苓(45次)、半夏(41次)、丹參(35次)、葛根(32次)、白術(31次)。對于使用頻數≥10次的藥物列入表1,并繪制柱狀圖見圖1。參照《中藥學》對藥物進行功效和性、味、歸經分類,見表2、圖2。由圖2、表2可看出治療H型高血壓的主要藥物以平肝熄風藥、活血化瘀藥、清熱藥、補血藥、利水滲濕藥、補氣藥為主,性、味以甘溫酸苦為主。

表1 治療H型高血壓處方中用藥頻數≥10的中藥頻次及頻率

表2 治療H型高血壓使用頻數≥10次的中藥性、味,歸經

2.2關聯規則分析 關聯規則分析是中藥方劑數據挖掘中常用的方法之一,可以挖掘中藥方劑之間潛在的配伍規律。關聯規則通常包括三個基本指標:支持度、置信度和提升度。其中支持度代表在中藥處方數據庫中同時包含某一藥對所占的最小百分比。置信度代表同時包含某一藥對占只包含其中一味中藥的百分比。提升度代表2組中藥配伍的提升作用,若提升度>1則表示為有效規則［13］。本文基于開源軟件包R4.1.3中的Apriori函數,設置最小支持度=0.1,最小置信度=0.8,設置最大項數為4,生成關聯規則集,共得到49條規則,提升度均>1。其中2階關聯規則6條,3階關聯規則21條,4階關聯規則22條。見表3～5。基于R語言arulesViz程序包plot函數對關聯規則進行可視化處理(見圖3)。圖3中氣泡的大小代表支持度,氣泡顏色的深淺代表提升度,參考圖例可知各個關聯規則之間支持度和提升度的大小。

圖3 治療H型高血壓藥物關聯規則可視化(網狀圖)

表3 治療H型高血壓中藥配伍2階關聯規則

表4 治療H型高血壓中藥3階關聯規則

表5 治療H型高血壓中藥4階關聯規則

2.3聚類分析 運用SPSS(R26.0.0)對使用頻數≥10次的中藥進行系統聚類分析,并以樹狀圖進行可視化處理(見圖4)。運用Microsoft Excel(v16.58)將數據轉換為二分類資料,選用Pearson相關系數對數據進行分析,將使用頻數≥10次的中藥共30味聚為四類。第一類為紅花、桃仁、赤芍、黃芪、地龍、當歸、水蛭,第二類為川牛膝、杜仲、葛根,第三類為鉤藤、牛膝、甘草、牡丹皮、熟地黃、山藥、澤瀉、菊花、枸杞子、白芍、地黃,第四類為炙甘草、黨參、半夏、陳皮、茯苓、白術、丹參、山楂、黃連。

圖4 治療H型高血壓使用頻數≥10的中藥聚類分析樹狀圖

3 討 論

3.1中藥頻數分析 中藥使用頻數和分類結果顯示,治療H型高血壓主要以補氣、活血、平肝熄風為主,輔以清熱祛濕。以藥測證,H型高血壓多以虛、瘀、濕、熱為病理因素。其中虛多見于氣虛、血虛、肝腎虧虛,瘀多見于血瘀,濕多見于痰濕,熱多見于陰虛內熱。上述病理因素互為因果,氣虛鼓動無力以致血液凝滯而成瘀,形成氣虛血瘀之證;肝腎陰虛,不能制約肝陽,導致肝陽上亢;脾氣虧虛,無以運化,聚濕生痰,導致痰濕壅盛。所以目前中醫治療H型高血壓多從氣虛血瘀、肝陽上亢、痰濕壅盛、肝腎虧虛等病理狀態論治。

對高頻藥物的歸經分析結果顯示,其歸經多為肝、脾、心經。上述分析結果與現代治療高血壓多從肝、脾論治的思想不謀而合［14］。《素問》稱“諸風掉眩,皆屬于肝”,認為眩暈由肝所主。肝為剛臟,情志不舒,肝郁氣滯,耗傷肝陰,肝陽上亢,上擾清竅,發為眩暈。高頻用藥中的天麻、鉤藤、地龍均為平肝熄風藥,并且天麻用藥頻率最高。《丹溪心法》曰“無痰不作眩”,朱丹溪認為導致“眩”的必要因素是痰。由于脾虛失運,聚濕生痰,故高頻藥物中白術、黃芪、黨參、甘草、茯苓、半夏等均為健脾益氣、祛濕化痰之品。對高頻藥物性味統計結果顯示多為甘溫酸苦。成無己曾曰:“酸收,甘緩,酸甘相合,補益陰血”,酸甘化陰,可補肝陰,平抑肝陽。甘苦合化既奏苦寒清痰熱之效,又有甘潤養肝陰之用,清熱而不傷陰,為扶正祛邪之妙法［15］。

3.2關聯分析 綜合2階、3階、4階關聯規則分析結果顯示,天麻、茯苓、半夏、川芎、白術為治療H型高血壓的核心藥物。以藥測方不難看出該組合為“半夏白術天麻湯”的組方變化,具有燥濕化痰、平肝熄風功效,主要治療痰濕壅盛、肝陽上亢型H型高血壓。目前中醫對HHcy的病機認識存在兩種觀點,第一種觀點認為患者脾虛失運,后天水谷精微乏源,造成葉酸、維生素B12等物質缺乏,導致血漿Hcy水平升高［16］;第二種觀點將Hcy作為痰濁、血瘀等病理因素的辨證指標,患者脾氣虧虛,水液運化不利,聚濕生痰,痰濁日久,阻礙氣血運行,形成瘀血,造成血漿Hcy積聚［14］。所以核心藥物中的白術可健脾益氣,茯苓、半夏相伍可利濕祛痰,川芎活血化瘀,天麻平抑肝陽,諸藥合用可在降壓的同時降低血漿Hcy水平,在臨床診療過程中療效顯著。現代藥理研究發現天麻素(GAS)是天麻的主要藥理成分,GAS抑制NLRP3炎性體信號通路［17］,白術的主要藥理成分是揮發油和白術內酯,具有很好的抗氧化和抗炎的作用,上述兩種中藥均可抑制Hcy引起的血管內皮炎癥反應。

在2階關聯規則中支持度最高的為陳皮、半夏藥對,二者配伍可健脾理氣、燥濕化痰。現代藥理研究表明陳皮的提取物可以抑制去甲腎上腺素刺激的血管收縮,從而起到降壓的作用［18］。半夏可通過調節血清內皮素來抑制血管內皮細胞活化因子的表達［19］。兩者的相伍不僅可以控制血壓,還能有效改善血管內皮功能。當歸、川芎也是中醫臨床常用的配伍藥對,川芎辛溫行散、理氣活血,為血中之氣藥,當歸補血活血,二者合用共奏活血不傷正之效。藥理研究還表明當歸川芎煎劑能提高有效成分的浸出率,提高ERK的磷酸化,并提高eNOS的表達,從而消除氧自由基,有效保護血管內皮細胞,并緩解由HHcy所誘導的血管內皮功能損害［20］。

由關聯規則網狀圖中可以看出除天麻、茯苓、半夏、川芎、白術核心藥物外,陳皮、丹參、紅花、桃仁、當歸、地龍、鉤藤、澤瀉、山楂、黃芪是外圍次核心藥物。次核心藥物可增強核心藥物益氣活血、平抑肝陽、燥濕化痰的功效。其中山楂雖為消食藥,但以行氣散瘀、化濁降脂為用。實驗研究表明,口服山楂可顯著降低H型高血壓患者Hcy水平［21-22］。現代藥理研究還表明,山楂的藥理成分包含黃酮類化合物、有機酸和其他物質。通過調節內皮依賴性血管舒張劑,擴張外周血管,降低外周血管阻力。同時,它們還具有抗氧化和抗炎作用,減輕血管內皮炎［23］。

3.3聚類分析 系統聚類分析樹狀圖可視化結果顯示將使用頻數≥10的中藥聚為4類。第一類為紅花、桃仁、赤芍、黃芪、地龍、當歸、水蛭,以藥測方可知第一類藥物組合為“補陽還五湯”的組方變化,去川芎,加水蛭以增強通絡活血之力。補陽還五湯是臨床治療高血壓氣虛血瘀證的經典方劑,善于補氣活血、化瘀通絡。研究表明高血壓氣虛血瘀證的發病機制與半胱氨酸蛋白酶介導的細胞凋亡過程密切相關［24］。關于補陽還五湯干預氣虛血瘀型高血壓的臨床試驗研究表明,補陽還五湯不僅可以延緩高血壓氣虛血瘀證引起的細胞凋亡進程,還可降低血漿Hcy水平［25-26］。此外,補陽還五湯通過抑制TGF-β/Smads和MAPKs信號通路,從而抑制纖維化,改善壓力超負荷誘導的心室重塑［27］,進而減輕心臟靶器官損害。第二類為川牛膝、杜仲、葛根,三者相伍蘊含了溫潛法的治療思想。杜仲、牛膝均可溫補肝腎,緩解肝腎不足導致的頭暈目眩之癥,緊扣高血壓肝腎精血不足的基本病機。此外葛根、川牛膝合用,一升一降,調暢氣機,活血通經,可緩解氣機阻滯、經絡瘀阻引起的頭痛眩暈癥狀。第三類為鉤藤、牛膝、甘草、牡丹皮、熟地黃、山藥、澤瀉、菊花、枸杞子、白芍、地黃,與“杞菊地黃丸”的藥物組成有相似之處,治療肝腎虧虛伴有虛火上浮所致的眩暈［28］。此方相較杞菊地黃丸加用生地黃、鉤藤、牛膝、白芍等藥,增強養陰清熱、平肝熄風之功。第四類為炙甘草、黨參、半夏、陳皮、茯苓、白術、丹參、山楂、黃連,其中包含了二陳湯的藥物組成,二陳湯臨床上在治療痰濁上蒙型H型高血壓,不僅可以改善眩暈等癥狀,還可明顯降低血漿Hcy水平［29］。此方在二陳湯的基礎上加入黨參和白術益氣健脾,黃連清熱燥濕,山楂祛瘀化濁,丹參活血化瘀,故該方除燥濕化痰功效之外,還兼具益氣活血之功。

3.4小結與展望 本文基于R4.1.3對中醫藥辨證論治H型高血壓進行高頻藥物和關聯規則分析,治療藥物以平肝熄風藥、活血化瘀藥、清熱藥、補血藥、利水滲濕藥、補氣藥為主,天麻、川芎、茯苓、白術和半夏是治療H型高血壓的核心藥物,分析結果與中醫目前認識H型高血壓的病因病機及證型治法相符。并用SPSS對高頻藥物進行系統聚類分析,結果顯示新處方在既有經方基礎上有所加減,經過中醫辨證分析和現代中藥藥理研究均符合臨床診療理論要求,為中醫藥治療H型高血壓提供更多思路。

此次研究由于所納入處方不夠全面、未納入中藥劑量、現階段R語言對中藥處方進行數據挖掘缺乏規范性等原因,導致本研究存在一定局限性。目前原發性高血壓和高同型半胱氨酸血癥的發病機制尚不明確,西醫治療仍存在一定局限,中醫治療可與西醫治療相互補充,相輔相成,故仍需更多的后續研究來探討H型高血壓的中醫診療特點,以期為中醫藥治療H型高血壓提供新思路。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。