甲狀腺乳頭狀癌合并橋本甲狀腺炎的臨床特點

孫康 汪曉明 王建國

1安徽中醫藥大學第一附屬醫院普外科（合肥 230031）；2中國科學技術大學第一附屬醫院腫瘤科（合肥 230001）

甲狀腺癌是內分泌系統最常見的惡性疾病，總生存率較高，預后良好，尤其是甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）。隨著診斷工具的不斷改進（例如細針抽吸、高分辨率超聲、甲狀腺特異性抗體檢測以及基因檢測等），近些年來甲狀腺癌的發病率呈現急劇增加的趨勢［1-2］。橋本氏甲狀腺炎（Hashimotos' thyroiditis，HT），又稱為慢性淋巴細胞性甲狀腺炎或自身免疫性甲狀腺炎，是最常見的自身免疫性甲狀腺疾病，是世界上碘充足地區甲狀腺功能減退的主要原因。有報道顯示，大約三分之一的甲狀腺乳頭狀癌患者同時患有橋本甲狀腺炎，甲狀腺乳頭狀癌合并橋本甲狀腺炎的患者正在不斷增加［3-4］。

自1893 年魯道夫·維肖（Rudolf Virchow）首次提出慢性炎癥與癌癥發展之間的聯系，越來越多的研究為證實他的假設在許多器官發病過程中提供了依據，例如：腸道慢性炎癥疾病（克羅恩病和潰瘍性直腸結腸炎）與結腸癌之間的關系，慢性病毒性肝炎與肝癌之間的關系，以及幽門螺桿菌感染引起的慢性胃炎與胃癌之間的關系［5-6］。直到1955 年，DAILEY 等［7］首次描述了HT 和PTC之間的關聯。此后，學術界對于這一問題的研究報道越來越多，但目前仍沒有統一的共識。那么，患有橋本甲狀腺炎是否也會增加甲狀腺癌的發病風險呢？本文回顧性分析347 例甲狀腺乳頭狀癌手術患者的臨床及病理學資料，探討甲狀腺乳頭狀癌合并橋本甲狀腺炎的臨床特點。

1 資料與方法

1.1 研究對象本研究回顧2016 年1 月至2022 年11 月期間于安徽中醫藥大學第一附屬醫院普外二科行甲狀腺癌手術的所有患者。納入標準：（1）首次行甲狀腺癌根治術；（2）術后病理確診為甲狀腺乳頭狀癌；（3）既往無甲狀腺及頸部淋巴結疾病史；（4）未合并其他惡性腫瘤病史；（5）具有完整臨床及病理資料。排除標準：（1）甲狀腺轉移癌；（2）術后病理合并濾泡狀癌、髓樣癌等其他類型的甲狀腺癌；（3）既往曾有甲狀腺及頸部淋巴結疾病史；（4）既往曾有其他惡性腫瘤病史或目前合并其他惡性腫瘤病史；（5）臨床及病理資料不完整。經篩選后共347 例病例納入此次研究。根據術后病理檢查結果是否合并橋本甲狀腺炎，將患者分為甲狀腺乳頭狀癌合并橋本甲狀腺炎組（PTC+HT 組）和甲狀腺乳頭狀癌未合并橋本甲狀腺炎組（PTC 組）。本研究項目倫理審查經安徽中醫藥大學第一附屬醫院醫學倫理委員會審查通過并備案登記。

1.2 術前檢查所有患者血液樣本均由安徽中醫藥大學第一附屬醫院檢驗中心統一檢測。檢測指標包括：血清促甲狀腺激素（Thyroid-stimulating hormone，TSH）、血清游離三碘甲狀腺原氨酸（Free triiodothyronine，FT3）、血清游離甲狀腺素（Free thyroxine，FT4）、抗甲狀腺球蛋白抗體（Thyroglobulin antibodies，TgAb）和抗甲狀腺過氧化物酶抗體（Thyroid peroxidase antibody，TPOAb）。術前甲狀腺彩超檢查均由安徽中醫藥大學第一附屬醫院超聲中心醫生統一完成。

1.3 手術方式所有患者手術方式為單側（或雙側）甲狀腺腺葉及峽部切除+同側中央區淋巴結清掃。若頸部淋巴結穿刺細胞學診斷或術中冰凍證實側頸部淋巴結轉移，需同期行功能性頸側區淋巴結清掃術。手術均由較高資質的本科室外科醫師完成。根據美國甲狀腺協會（American Thyroid Association，ATA）指南，中央區淋巴結清掃范圍上界至舌骨下緣、下界至無名靜脈、外界至頸動脈鞘內側、后方達椎前筋膜，包括氣管旁、氣管前、喉前及甲狀腺周圍淋巴結。

1.4 病理學診斷所有患者術后病理學檢查結果由本院病理科醫師統一出具報告。病理學報告詳細描述腫瘤最大直徑、甲狀腺被膜侵犯情況、病灶數目、淋巴結位置和數目、淋巴結轉移情況。腫瘤病理學分期采用2017 年第8 版美國癌癥聯合會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）分化型甲狀腺癌分期指南。所有患者病理報告均明確診斷甲狀腺乳頭狀癌。若同時報告橋本甲狀腺炎或彌漫性淋巴細胞浸潤者，則歸入甲狀腺乳頭狀癌合并橋本甲狀腺炎組（PTC+HT 組）。若僅確診甲狀腺乳頭狀癌，無橋本甲狀腺炎或彌漫性淋巴細胞浸潤等描述，則歸入甲狀腺乳頭狀癌未合并橋本甲狀腺炎組（PTC 組）。

1.5 觀察指標采用回顧性資料分析，比較兩組之間臨床病理特點存在的差異。臨床病理特點主要包括年齡、性別、方位、腫瘤最大徑、是否微小癌、是否鈣化、縱橫比、侵襲性、病灶數目、中央區淋巴結數目、中央區淋巴結轉移數目、病理分期、術前甲狀腺功能指標（包括FT3、FT4、TT3、TT4、TSH、TPOAb、TgAb）等。

1.6 統計學方法用SPSS 19.0 統計學軟件對數據進行處理，計量資料以均數±標準差表示，如服從正態分布，采用t檢驗及方差分析比較分析；計數資料以百分比（%）表示，采用χ2檢驗及秩和檢驗比較分析；等級資料及非正態分布資料采用非參數檢驗比較分析。因變量為連續型變量的多因素分析采用多元線性回歸分析。所有檢驗以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較本研究共納入PTC患者347 例，其中男78 例，女269 例，男女比例約為1∶3.5。患者年齡跨度為15～78 歲，平均年齡（44.92 ± 12.198）歲，中位年齡為46 歲，＜55 歲270例，≥55 歲77 例。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較Tab.1 Comparison of general data between the two groups ±s

表1 兩組患者一般資料比較Tab.1 Comparison of general data between the two groups ±s

組別年齡（歲）性別［ 例（%）］PTC 組（n=249）45.35±12.762 PTC+HT 組（n=98）43.84±10.617 t/χ2值1.123 P 值0.156男女64（25.7%）185（74.3%）14（14.3%）84（85.7%）5.260 0.022

按照是否合并橋本甲狀腺炎分成兩組，PTC組共249 例患者，其中男64 例（25.7%），女185 例（74.3%），平均年齡（45.35±12.762）歲；PTC+ HT 組共98 例患者，其中男14 例（14.3%），女84 例（85.7%），平均年齡（43.84 ± 10.617）歲。PTC 組患者平均年齡較PTC+HT 組偏高，差異無統計學意義（P＞0.05）；PTC+HT 組比PTC 組女性患者比例更高，差異有統計學意義（P＜0.05），表1。

2.2 兩組患者臨床病理資料比較就病理檢查結果分析，兩組數據在方位、腫瘤最大直徑、是否微小癌、是否鈣化、病灶數目、中央區淋巴結陽性數目及病理分期八個方面差異無統計學意義（P＞0.05）。而PTC+HT 組縱橫比＞1 比例為（57.1%），較PTC 組（41.8%）更高，二者差異有統計學意義（P＜0.05）。PTC+HT 組清掃中央區淋巴結總數（7.31 ± 6.132）高于PTC 組（3.98 ± 3.592），但PTC+HT 組侵襲性比例及中央區淋巴結陽性率均低于PTC 組，差異均具有統計學意義（P=0.002 6，P=0.011）。見表2。

表2 兩組患者臨床病理資料比較Tab.2 Comparison of clinicopathologic data between the two groups 例（%）

2.3 兩組患者術前甲狀腺功能指標比較就實驗室檢查結果分析，PTC+HT 組術前FT3、FT4 均值較PTC 組稍低，差異均有統計學意義（P＜0.05）。PTC+HT 組術前TSH、TPOAb、TgAb 均值較PTC 組均升高，后兩者更顯著，差異均有統計學意義（P＜0.05）。而兩組術前TT3、TT4 均值差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組患者術前甲狀腺功能指標比較Tab.3 Comparison of preoperative thyroid function indexes ±s

表3 兩組患者術前甲狀腺功能指標比較Tab.3 Comparison of preoperative thyroid function indexes ±s

組別術前FT3（pmol/L）術前FT4（pmol/L）術前TT3（nmol/L）術前TT4（nmol/L）術前TSH（mIU/L）TPOAb（IU/mL）TgAb（IU/mL）PTC 組4.38±1.08 12.82±2.14 1.47±0.33 94.35±19.48 1.99±1.36 18.17±89.57 21.59±86.44 PTC+HT 組4.06±0.62 12.24±2.24 4.97±33.49 89.52±20.90 2.70±1.99 185.48±264.77 150.88±235.23 U 值9 524.5 10 544.0 10 743.5 10 653.0 9 279.0 3 491.0 3 016.0 P 值0.001 0.049 0.083 0.066 0.001 0.000 0.000

2.4 多元線性回歸分析影響PTC 中央區淋巴結陽性率的因素采用多元線性回歸分析影響PTC中央區淋巴結陽性率的因素，其中，是否微小癌、年齡、性別及是否合并橋本甲狀腺炎均會對PTC中央區淋巴結陽性率有顯著影響（β=0.289，P＜0.05；β=-0.199，P＜0.05；β=-0.149，P=0.003；β=-0.113，P=0.025），其中以是否微小癌對PTC中央區淋巴結陽性率影響最為顯著。而方位、腫瘤最大直徑、鈣化、縱橫比＞1、侵襲性、病灶數目、術前FT3、術前FT4、術前TT3、術前TT4、術前TSH、TPOAb 以及TgAb 對PTC 中央區淋巴結陽性率差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 多元線性回歸分析影響PTC 中央區淋巴結轉移的因素Tab.4 Multiple linear regression analysis of the factors affecting central lymph node metastasis of PTC

3 討論

甲狀腺癌是世界范圍內發病率不斷升高的最常見內分泌系統惡性腫瘤。截至2018 年，甲狀腺癌在全球所有癌癥中排名第九［8］。它有四種常見病理類型，其中以乳頭狀癌最為常見，約占80%，總體生存率良好。然而，LIM 等［9］發現甲狀腺乳頭狀癌的發病率死亡率近些年逐步增加。導致這樣結果的具體原因尚不清楚，目前學術界正在積極探討潛在的風險因素，希望有助于降低甲狀腺乳頭狀癌的發病率，進而降低死亡率。HT 作為一種復雜的自身免疫性甲狀腺疾病，其特征是彌漫性淋巴細胞浸潤（尤其是T 細胞）和濾泡破壞導致甲狀腺組織的逐漸萎縮和纖維化，出現進行性損傷，臨床上主要表現為明顯的甲狀腺功能減退［10］。有研究［11］認為其發病機制可能是遺傳易感性和環境因素的結合，導致免疫耐受性喪失，從而導致甲狀腺組織的自身免疫攻擊，最終疾病出現。PTC 和HT 之間的關系一直是廣泛研究的焦點，旨在找出這兩種疾病之間的聯系，并且研究二者共存時，HT是否影響PTC 形成特殊的臨床病理特征和預后。自1955年以來，DAILEY等［12］首次描述了HT 和PTC之間的關聯后，越來越多的研究證實，HT 會增加PTC的發病風險。正如GRACEFFA 等［13］研究發現，病理確診PTC 的患者中有28.6%合并HT，而病理診斷為多結節性甲狀腺腫的患者中則僅有7.7%合并HT 相關（P＜0.001）。

本文通過回顧性分析研究得到以下結果：首先，本研究發現PTC+HT 組比PTC 組女性患者比例更高，差異具有統計學意義（P＜0.05）。表明女性PTC 患者更易伴發HT。LIU 等［14］通過回顧病例資料同樣得出相似結果。AHN 等［15］研究也認為，與未患有HT 的患者相比，合并HT 的PTC患者發病年齡更小，女性優勢更大（P=0.008，P=0.009）。

其次，本研究發現PTC+HT 組清掃中央區淋巴結總數（7.31±6.132）高于PTC組（3.98±3.592），但PTC+HT 組侵襲性比例及中央區淋巴結陽性率均低于PTC 組，差異均有統計學意義（P=0.002 6，P=0.011）。同時，采用多元線性回歸分析顯示是否微小癌、年齡、性別及是否合并HT 均會對PTC中央區淋巴結陽性率有顯著影響（β=0.259，P＜0.05；β=-0.199，P＜0.05；β=-0.149，P=0.003；β=-0.113，P=0.025）。該結果說明合并HT 會降低PTC 的侵襲性及中央區淋巴結轉移風險，并且微小癌、年齡、性別也都是PTC 中央區淋巴結轉移的風險因素。因此，筆者認為HT 對PTC 患者的影響是一把“雙刃劍”，它既會增加PTC 的發病風險，但同時又能防止PTC 疾病進一步惡化。正如一項納入65篇文章的Meta分析顯示合并HT的PTC患者淋巴結轉移風險較低（OR=0.787，95%CI：0.686～0.903，P=0.001）［16］。另一項來自我國某大型醫療中心的回顧性隊列研究也證實，共存HT 的PTC 患者具有較少的侵襲性特征，預后更好［17］。WANG等［18］通過444 例PTC 患者研究得出HT 的自身免疫反應似乎可以減少PTC 患者的中央區淋巴結轉移。并且年齡＜55歲和腫瘤大小≥10 mm是中央區淋巴結轉移的獨立危險因素。BATTISTELLA 等［19］在此基礎上還得出結果，PTC-HT 組的腫瘤體積較小，侵襲性較低，淋巴結受累也較少，并且腫瘤早期診斷率較高。然而，也有一些研究卻得出有爭議性的結論。如ZENG等［20］研究認為在甲狀腺乳頭狀癌患者中，合并HT 患者中央區淋巴結轉移檢出率較非HT 患者偏高（39.2%vs.31.4%，P=0.043）。單立群等［21］通過回顧性研究分析認為HT 合并PTC易出現中央區淋巴結轉移，腫瘤最大徑＞5 mm、包膜侵犯是中央區淋巴結轉移的危險因素。

第三，本研究還發現PTC+HT 組術前TSH、TPOAb、TgAb均值較PTC組均升高，后兩者更顯著，差異均有統計學意義（P＜0.05）。該結果說明合并HT 會升高PTC 患者血液中TSH、TPOAb、TgAb。現階段，甲狀腺癌的發生與血中TSH 升高有關已是不爭的事實，TSH 作為生長因子在正常情況下可調節甲狀腺細胞的增生與功能。當TSH 高于正常值上限時，其與結節性甲狀腺腫的惡變率呈正相關。很多研究都證實了這一觀點。然而，當PTC患者合并HT 時，HT 能夠觸發機體自身免疫反應機制，免疫細胞產生靶向甲狀腺抗原的自身抗體，主要作用于甲狀腺過氧化物酶（TPO）和甲狀腺球蛋白（Tg），導致甲狀腺細胞萎縮和破壞，甲狀腺功能減退。此時，甲狀腺激素分泌減少，機體通過內分泌系統的反饋調節機制促進垂體加速分泌TSH，進而血清TSH 濃度升高［22-23］。因此，合并HT 能夠促進PTC 患者機體增加TSH、TPOAb、TgAb 分泌，從而導致血清中各自成分升高。邢寶迪等［24］通過研究得出與我們相似的研究結果，與單純PTC 組患者相比，合并HT 組TSH、TPOAb、TgAb 水平升高，FT4、FT3 水平降低（均P＜0.05）。LUN 等［25］研究也觀察到，合并HT的PTC患者TSH濃度顯著高于未患有HT的患者［（2.54±2.06）vs.（1.90±1.66）mIU/L，P=0.001］。此外，我們的研究還發現PTC+HT 組縱橫比＞1 比例為（57.1%），較PTC 組（41.8%）更高，二者差異有統計學意義（P＜0.05）。說明合并HT 組患者更容易出現結節縱向生長，增加PTC 的發病風險。

綜上所述，筆者分析認為女性PTC 患者更易伴發HT，合并HT 會升高PTC 患者血液中TSH、TPOAb、TgAb，更易出現結節縱向生長，增加PTC的發病風險，但同時也能降低PTC 的侵襲性及中央區淋巴結轉移風險；因此，我們認為HT 對PTC患者的影響是一把“雙刃劍”。微小癌、年齡、性別以及HT 均為PTC 中央區淋巴結轉移的獨立危險因素。那么根據結論，我們建議臨床上確診HT 患者要積極隨訪控制TSH、TPOAb、TgAb 水平，避免轉化為PTC；同時，當HT 合并PTC 時若中央區未出現淋巴結轉移時，手術中可不必做預防性清掃。希望該文章研究結論能夠給廣大臨床工作者提供一個啟發和參考。

未來，將繼續努力，希望能夠開展大樣本、多中心的研究以及分子基因水平方面的研究，借助前人的經驗及成果，深入探討HT 如何影響PTC 患者的病理轉化機制。正如劉美蓮等［26］通過免疫組織化學染色實驗證實血管內皮生長因子和促血管生成素2 對于輔助PTC 的診斷有一定的臨床意義，但對于預測PTC 是否伴有頸部淋巴結轉移可能無診斷價值。同時，LI 等［27］研究進一步發現IL-17 和血管內皮生長因子水平在HT 惡性轉化過程中呈逐漸升高的趨勢，兩種細胞因子之間存在顯著的正相關，二者可有助于區分HT 是否伴發PTC。因此，血管內皮生長因子升高或許就是觸發HT 轉化為PTC 機制的一個靶點，以上研究提供了進一步深入探討的方向。