喻劍華教授診治艾滋病合并非酒精性脂肪肝臨床經驗

劉 俊 龔 濤 牟治青 喻劍華

1.浙江中醫藥大學第四臨床醫學院 (浙江 杭州, 310000) 2.杭州市西溪醫院

隨著抗病毒治療(ART)的逐步推廣,艾滋病(AIDS)已經從致死性疾病成為可防可治可控的傳染性疾病,患者的長期慢性合并癥成為影響臨床結局的重要原因[1]。非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是AIDS患者最常見的合并癥之一,與一般人群比較,人類免疫缺陷病毒(HIV)感染人群更易出現肝纖維化和肝硬化[2]。目前NAFLD尚無明確的治療方法,對AIDS合并NAFLD的診治研究也非常有限。

喻劍華教授,主任中醫師,醫學博士,杭州市名中醫,第四批全國中醫臨床優秀人才,是國家衛生健康委艾滋病臨床專家組專家,從事傳染病防治工作20余年,尤其近10余年來致力于艾滋病的臨床診治,在艾滋病各種機會性感染、腫瘤以及長期合并癥方面積累了豐富的經驗。在診治艾滋病合并非酒精性脂肪肝時,衷中參西,審機辨治,取得了較好的臨床療效。筆者不揣淺陋,總結老師經驗,以饗臨證參考。

1 艾滋病合并NAFLD病因病機認識

喻劍華教授多年致力感染性疾病診治,臨床強調,在系統深入學習現代醫學研究進展基礎上,必須堅持運用中醫理論和中醫思維辨治疾病,衷中參西,互補短長,走中西協同治療之路。因此,喻教授提出需從中西醫兩個理論角度認識AIDS合并NAFLD。

1.1 現代研究認識

1.1.1 異常免疫激活和慢性炎癥是艾滋病長期合并癥的病理基礎 HIV病毒侵犯進入人體后,引起機體多種免疫細胞如CD4+T細胞、CD8+T細胞、B細胞、巨噬細胞等處于高度激活狀態,出現免疫代謝紊亂、免疫功能逐漸衰竭、多種促炎細胞因子明顯增高[3]。研究揭示,除HIV病毒潛伏、合并其他感染外,腸道粘膜屏障損害、腸道菌群失調及移位是異常激活和慢性炎癥的重要原因。持續的異常免疫激活和慢性炎癥,導致患者容易合并出現慢性肝病、心血管疾病、神經認知功能障礙、各種腫瘤等非艾滋病相關性疾病[4,5]。

1.1.2 HIV感染者具有更多的NAFLD驅動因素 不同研究證實,40%～50%的HIV感染者合并NAFLD,比一般人群明顯增高。NAFLD的發病機制尚未完全闡明,但與線粒體功能障礙、胰島素抵抗、血脂異常等因素密切相關[6]。HIV感染者在上述因素的基礎上,HIV病毒潛伏感染、持續異常免疫激活、抗HIV病毒藥物均可能促進NAFLD發展。

1.2 中醫病因病機

1.2.1 “脾虛生濕”是艾滋病合并NAFLD的基本病機 HIV病毒侵入人體,早期表現以外感濕熱疫毒或“艾毒”之邪為主,出現外感發熱、皮疹等癥狀;中后期隨著疫毒潛入人體腸胃、肝脾、肺腎等臟腑,浸淫日久不愈,導致氣血失調,正氣逐漸損耗,脾胃虛弱,衛氣不足,最終脾腎虛損,正氣大虧,出現多種機會性感染、腫瘤和各種慢性合并癥。在艾滋病病程中,早期疫毒侵犯肺脾,中期有脾胃逐步虛弱,后期則見脾腎耗竭,脾虛貫穿于該病的始終[7,8]。

脾臟在人體有重要的作用。脾為后天之本,氣血生化之源,《內經》云：“脾胃者,倉廩之官,五味出焉”。沈金鰲《雜病源流犀燭·脾病源流》：“脾胃氣充,四臟皆賴煦育;脾氣絕,四臟不能自生,凡治四臟者,安可不養脾哉”,即脾胃氣血充足,四臟方有所依,脾胃功能失常,他臟必將不安,故言“脾統四臟”。脾主運化,發揮運化水谷精微和水液的功能;脾有“喜燥惡濕”的生理特性,與脾主運化生理機能密切聯系。脾氣健運,運化機能正常,則水精四布,氣血和暢,自然無痰飲水濕停聚之患。若脾氣虛衰,脾失健運,則痰飲水濕內生,留滯臟腑經絡,變生百病,如消化系統癥狀腹脹、腹瀉;焦慮、抑郁、睡眠噩夢等情志異常以及神經認知功能障礙而氣郁生濕,痰濕凝滯,化為脂質沉積于肝,則形成肝臟的脂肪性變、炎癥壞死、纖維化、硬化的病理演變。故脾虛貫穿于艾滋病全過程,而脾虛生濕是合并NAFLD的重要機制[9]。喻教授依據“脾統四臟”理論,一直提倡從脾論治艾滋病合并癥[7],也有其他專家有相似觀點[10]。而從脾虛生濕認識艾滋病合并NAFLD,是其學術觀點的延續。

1.2.2 藥毒、情志不暢、飲食不節等是促進病情發展的兼雜因素 喻教授在臨床實踐中,認識到抗HIV藥物導致的NAFLD需要高度重視[11],包括核苷類逆轉錄酶抑制劑、非核苷類逆轉錄酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、整合酶抑制劑等均不同程度引起高脂血癥、脂肪異常分布、肝臟脂肪變性等不良反應。情志因素可以促進NAFLD形成,HIV感染患者一旦確診后,常常出現悲觀、痛苦、絕望等極端情緒變化,即使在使用了抗病毒藥物后,也長期受到焦慮、抑郁、羞恥感等心理困擾,肝氣郁滯,氣機不暢,阻濕化痰,痰瘀互結,凝滯于肝,形成或加重肝臟脂肪變性[12]。HIV感染者多為青壯年,部分患者思想解放,追求個性自由,因此生活約束和飲食管理常有不及,飲食不節甚至酗酒、吸食新型毒品等亦有發生,這些行為成為加重肝臟損傷的重要因素。與一般人群形成NAFLD的因素明顯不同,需要詳加詢問,細致辨識,審因辨機。

1.3 艾滋病合并NAFLD治則治法 基于認識到艾滋病合并NAFLD的病因病機與一般人群的明顯不同,喻教授提出,不能囿于NAFLD辨治常規常法,而應在深入理解“脾虛生濕”的總病因病機基礎上,確定扶正祛邪的基本治則,治法上再結合患者個體情況,審證求因,辨因施治。

1.3.1 減除藥毒是前提 如前所述,多種抗HIV藥物可能導致NAFLD,如核苷類逆轉錄酶抑制劑齊多夫定有引起脂肪轉移、腹型肥胖、肝脂肪變的不良反應;新型的藥物丙酚替諾福韋有出現體重增加、血脂升高風險的研究報告;非核苷類逆轉錄酶抑制劑依非韋倫有肝功能損害、血脂升高、精神抑郁、皮疹等風險;蛋白酶抑制劑克力芝有確定的高甘油三酯血癥、腹瀉、肝功能損害等不良反應,臨證需要及時發現,經評估后依據相關指南,調換或調整藥物方案,減除藥毒產生的不良反應,是下一步治療的前提[13]。

1.3.2 健脾化濕是貫穿始終的基本治法 脾虛貫穿于艾滋病病程的始終,健脾則可以補益后天之本,提振正氣,提高機體免疫力,促進免疫重建,這是艾滋病的基本治療方法;同時在健脾基礎上,化濕是消除繼發病理因素如痰濁、痰瘀、水飲的重要手段,也是減輕肝臟脂肪變性的策略。現代研究也證實,健脾化濕可恢復腸道黏膜屏障,恢復腸道菌群,減輕內毒素血癥,降低艾滋病的異常免疫激活和慢性炎癥,從根本上治療艾滋病合并NAFLD[14,15]。可以根據患者情況選用六君子湯、參苓白術散、資生丸、平胃散、理中丸等加減,具體藥物上,借鑒上海國醫大師顏德馨教授的經驗,多用蒼術、白術、茯苓。

1.3.3 調暢氣機、疏肝導滯是治療要點 艾滋病患者常因多種原因導致肝氣郁滯,氣機不暢,易于阻濕化痰,痰瘀互結于肝。肝郁克制脾土,加重脾虛,脾虛正氣不足,又累及其他臟腑,故需要調暢氣機,疏肝導滯。具體方藥選擇上,根據病情不同,可以使用柴胡疏肝散、小柴胡湯、越鞠丸、枳實導滯丸等。

1.3.4 適當兼顧解毒、活血 HIV病毒潛伏入人體,會侵襲全身五臟、六腑、經絡、膜原等處,即使使用ART藥物,血液可以達到檢測不到病毒水平,但仍可形成儲存庫,一旦耐藥或停藥,病毒又可復制活躍,感染免疫細胞,損傷正氣。由于患者腸道菌群紊亂,內毒素血癥形成,導致多種“內毒”,促進或加重NAFLD[16]。故治療中須始終兼顧解毒,藥物選用少量黃連、黃芩、黃柏等燥濕解毒。另外,患者氣機不暢,痰濕阻滯,氣血不和,血行不暢,瘀血內生,形成痰瘀互結,在肝臟表現肝纖維化或肝硬化[17,18]。因此,病程日久或出現早期肝硬化,需加用活血化瘀之方,如當歸芍藥散、下瘀血湯等,藥物多用當歸、川芎、郁金、姜黃、牛膝、赤芍、炮甲等。

1.3.5 重視體育鍛煉,加強生活調攝 合并NAFLD的HIV患者,多形體偏胖,疏于運動,氣機不暢,痰濕郁滯,故喻教授強調在藥物治療基礎上,需鼓勵患者增加運動,健身減肥,促進氣血和暢。告知患者,艾滋病合并NAFLD完全可防可治,注意歡暢精神,調節心理,樂觀積極生活,減少煙酒,遠離毒品,生活規律,飲食節制。這些雖為小節,然關系患者恢復,喻教授常常反復告誡。

2 臨床病例及分析

患者周某某,女,38歲,浙江建德人,因“HIV抗體陽性5年,發現肝功能異常半年”于2021年9月初診。患者5年前因“帶狀皰疹”住院檢查,發現HIV抗體陽性,并經疾控中心確診,當時完善檢查,CD4+T為151個/ul,HIV-RNA 1.5×105copies/ml,血常規、肝腎功能基本正常,肝膽脾B超基本正常,胸片無異常。予以替諾福韋+拉米夫定+依非韋倫聯合抗病毒治療,間斷隨訪,具體情況不清,繼續原方案治療。半年前隨訪檢查發現肝功能異常,治療予以調整最新抗病毒藥物比克恩丙諾片,并予以水飛薊素、熊去氧膽酸膠囊等護肝治療。肝功能仍時有反復,遂來診,當時癥見：時有乏力,易疲勞,大便溏,每日2～3次,時感抑郁,脅痛隱隱,無腹脹腹痛,無其他不適。舌質淡苔白稍膩脈弦緩。完善檢查提示ALT 280 U/L,AST 267 U/L,TBil 34.6 μmol/L,DBil 21.4 μmol/L, γ-GT 188 U/L,ALP 226 U/L;血清總膽固醇7.82 mmol/L,甘油三酯3.17 mmol/L。血CD4+T為330個/ul,HIV-RNA陰性;BMI 28 kg/m2;乙型肝炎三系全陰性,HCV抗體陰性;B超提示脂肪肝中度。否認酗酒及其他藥物治療史。診斷考慮：艾滋病、免疫重建不全、非酒精性脂肪肝。患者反復肝功能異常半年余,經調整抗病毒方案及護肝治療乏效,四診合參,中醫辨證當屬脾虛生濕,肝郁脾虛。治療以健脾益氣,化濕解郁。方藥：黨參、白茯苓、山藥、炒薏苡仁各15 g,白扁豆12 g,豆蔻仁、炮姜、炒甘草各6 g,制半夏、蒼術各9 g,柴胡、黃芩、扯根菜各10 g,香茶菜20 g。14付,每日一付,水煎服。囑注意控制飲食,適當鍛煉。二診,患者訴精神好轉,體力增強,大便成形,脅痛減輕,舌質淡苔稍白膩脈弦緩。藥已對癥,繼續治療半月,復查肝功能好轉。先后守方治療3月,肝功能基本正常,并欣喜告知,BMI 24 kg/m2,復查血CD4+T上升為410個/ul,免疫功能也明顯好轉。

分析此例患者,診斷為艾滋病、免疫重建不良、非酒精性脂肪肝,經調整對肝臟副作用較少的抗HIV新藥,肝功能一直反復未愈。中醫辨證后,證屬脾虛生濕,肝郁脾虛。治療予以健脾益氣、化濕解郁,方藥選用參苓白術散和小柴胡湯加減,同時加用具有扯根菜、香茶菜兩味具有利濕解毒護肝功效的中藥,藥后不僅癥狀逐步減輕,肝功能恢復正常,免疫功能竟也獲得明顯改善。此乃抓住艾滋病合并NAFLD 疾病病機本質,平藥緩治,竟收顯效。綜上所述,艾滋病合并NAFLD臨床研究有限,喻劍華教授基于現代研究認識,結合疾病發展規律,運用中醫理論及中醫思維,提出該病的基本病機是“脾虛生濕”,而藥毒、情志不暢、飲食不節等是重要的兼雜因素。治療上減除藥毒是前提,健脾化濕貫穿始終,理氣疏肝導滯是要點,同時適當予以解毒、活血。平素重視體育鍛煉,加強生活調攝。運用這些經驗,證之臨床,確有實效,值得借鑒。