2 型糖尿病腎病患者血漿TM、PIC、FIB、D-D水平及臨床意義

郭天揚，高峰

江蘇省中醫院檢驗科，江蘇南京 210029

糖尿病是一種嚴重威脅人類健康的慢性疾病，國際糖尿病聯盟在2021 年發布數據顯示，全球成人糖尿病患病人數高達5.37 億，并且患病人數不斷激增[1]。糖尿病患者隨著病程的進展，其中約有1/4 最終會發生糖尿病腎病[2]。糖尿病腎病是世界范圍內已知的引起腎功能不全最終導致腎衰竭的最常見原因[3]。因此，控制糖尿病進展、預防糖尿病腎病的發生顯得尤為關鍵。有研究顯示，糖尿病腎病患者體內存在凝血因子激活和纖維蛋白溶解異常狀態，發生血栓的風險增加。這會造成腎小球細胞外基質增多，直接導致腎小球濾過率減退[4]。本研究回顧性分析2021 年12 月—2022 年11 月江蘇省中醫院收治的104 例2 型糖尿病腎病患者的臨床資料，觀察不同水平白蛋白尿患者體內血漿血栓調節蛋白（TM）、纖溶酶-α2 纖溶酶抑制劑復合物（PIC）和常規凝血指標的變化，探討2 型糖尿病腎病患者在不同疾病進展階段下的凝血、纖溶異常的影響因素，作為臨床判斷病情與評估預后的參考。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析本院收治的104 例糖尿病腎病患者的臨床資料，其中男54 例、女50 例；平均年齡（56.1±11.9）歲。正常白蛋白尿組（UACR＜30 mg/g）40 例，其中男21 例、女19 例；平均年齡（56±11.5）歲。微量白蛋白尿組（UACR 30～300 mg/g）33 例，其中男17 例、女16 例；平均年齡（56.8±13.4）歲。大量白蛋白尿組（UACR＞300 mg/g）31 例，其中男16 例、女15 例；平均年齡（56.2±11.7）歲。選擇正常體檢者30 名作為對照組，其中男15 名，女15 名；平均年齡（55.5±12.1）歲。4 組研究對象的一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入與排除標準

納入標準：患者符合1999 年WHO 糖尿病診斷標準。排除標準：1 型糖尿病、其他腎臟疾病、惡性腫瘤、慢性肝炎、自身免疫性疾病、出血性和血栓性疾病以及近期使用過抗凝、抗血小板藥物如肝素、阿司匹林等患者。

1.3 方法

所有研究對象均在室溫下抽取晨起空腹靜脈血，在真空采血管內注入0.3 mL 含0.109 mol/L 枸櫞酸鈉溶液。3 500 r/min 離心5 min 分離血漿，用于TM、PIC、PT、APTT、FIB、TT 和D-二聚體的檢測。使用Shinei2900 全自動化學發光免疫分析儀檢測TM、PIC，檢測試劑采用廣州萬孚生物技術股份有限公司所生產的配套試劑。使用STARMAX 全自動凝血分析儀檢測PT、APTT、FIB、TT 和D-二聚體，檢測試劑為法國STAGO 公司原裝配套試劑。所有檢測均嚴格按照說明書進行，室內質控保證質量。

1.4 觀察指標

對比4 組血栓調節蛋白（thrombomdulin, TM）、纖溶酶-α2纖溶酶抑制劑復合物（plasmin-α2-plasmininhibitor complex, PIC）、凝血酶時間（thrombin time, TT）、凝血酶原時間（prothrombin time, PT）、活化部分凝血酶原時間（activated partial thromboplastin time, APTT）、纖維蛋白（fibrin, FIB）和D-二聚體（D-Dimer, DD）水平；分析尿微量白蛋白/肌酐比值（albumin/creatinine ratio, UACR）與各指標間的相關性。

1.5 統計方法

采用SPSS 22.0 統計學軟件處理數據，符合正態分布的計量資料以（±s）表示，進行t檢驗；變量間的相關分析采用Spearman 相關性分析，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 4 組研究對象臨床檢測結果比較

與對照組相比，正常白蛋白尿組FIB 水平升高，微量白蛋白尿組TM、PIC、FIB 水平升高，大量白蛋白尿組TM、PIC、FIB、TT、D-D 水平升高，差異有統計學意義（P＜0.05）。與正常白蛋白尿組相比，大量白蛋白尿組TM、PIC、FIB、TT、D-D 水平升高，差異有統計學意義（P＜0.05）。與微量白蛋白尿組相比，大量白蛋白尿組TM、FIB 水平升高，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 4 組研究對象臨床檢測結果比較±s)

表1 4 組研究對象臨床檢測結果比較±s)

注：*表示與對照組比較，P＜0.05；△表示與正常尿白蛋白組比較，P＜0.05；#表示與微量尿白蛋白組比較，P＜0.05

2.2 糖尿病腎病患者UACR 與各指標間的相關性分析

糖尿病患者的TM、FIB 和D-D 的水平均與UACR 呈正相關關系（r=0.574、0.475、0.457）。

3 討論

糖尿病腎病由于存在以高血糖為特征的代謝功能紊亂，容易導致高血壓、腎小球濾過率減退、腎損傷等多種臨床癥狀，若未及時診斷治療，可能進展為終末期腎臟病，使患者的健康受到極大的威脅[5]。糖尿病腎病發病機制復雜，全身慢性炎癥反應、凝血纖溶系統異常激活、血管內皮細胞損傷共同參與其中[6]。根據相關研究顯示，2 型糖尿病患者體內長期存在著輕度的慢性炎癥反應，使胰島素受體被抑制，胰島素受體底物酪氨酸磷酸化，從而導致機體發生胰島素抵抗，引起脂聯素水平降低[7]。脂聯素能夠減輕血管內膜的炎癥反應，并且起到保護作用，阻止糖尿病引起的血管病變[8]。當脂聯素缺乏時，血管內膜容易受到損傷，同時釋放大量凝血因子，造成凝血系統激活，使機體凝血和纖溶狀態發生改變，血液呈現高凝狀態[9]。

TM 是一個由血管內皮細胞產生，附著在細胞表面的跨膜糖蛋白[10]。當人體內的凝血酶與血栓調節蛋白相結合時，凝血酶的凝血活性受到抑制，蛋白C 的活性也被進一步激活。所以TM 具有增強抗凝、抑制血栓形成的作用[11]。當血管內皮細胞損傷時，TM 就會水解進入血液中，導致TM 水平升高，這會造成體內抗凝效應減弱，高凝狀態下又會加重血管內皮細胞損傷[12]。因此TM 是血管內皮細胞損傷的標志物。本研究結果顯示，微量白蛋白尿組、大量白蛋白尿組與對照組相比，TM 的檢測結果顯著升高（P＜0.05），提示糖尿病腎病患者體內的TM會隨著病情的加重而顯著升高。這也表明糖尿病腎病患者體內存在一定的凝血激活狀態和血管內皮損傷，其升高程度與病情的進展情況相關。

PIC 是纖溶系統激活時產生的纖溶酶與血液中游離的α2抗纖溶酶1∶1 結合而成的復合物。纖溶酶在體內有著極短的半衰期，不易直接檢測。而PIC 在體內的活性保持穩定，是可以反映纖溶酶的生成、纖溶激活程度的指標[13]。當體內血液呈高凝狀態時，纖溶酶原被激活，形成纖溶酶降解纖維蛋白原，可以溶解血栓，保持血管通暢，同時預防新的血栓形成[14]。糖尿病腎病患者由于長期的高血糖、脂代謝紊亂，促使內皮細胞線粒體內超氧化物大量產生，氧化應激反應增強，內皮細胞受到損傷。此時機體通過內外源性途徑激活纖溶系統，PIC 體內濃度升高[15]。通過對該次臨床結果的分析發現，與對照組相比較，微量尿白蛋白組、大量尿白蛋白組PIC 值升高明顯（P＜0.05），這表明隨著疾病進展，PIC 水平也進一步提升，凝血纖溶二者的平衡關系被打破。PIC 的變化過程與糖尿病患者的腎臟損傷程度有明顯關系。

FIB 是一種相對分子質量為340 kD 的糖蛋白，在肝臟細胞內合成分泌，是人體內重要的凝血因子，同時也是急性時相反應蛋白，在凝血和纖維蛋白溶解中起著平衡作用[16]。D-二聚體是纖溶酶降解交聯纖維蛋白時所產生的小片段碎片，其升高表明體內存在著凝血激活和繼發性纖溶亢進的狀態，提示體內存在血栓[17]。有研究表明，糖尿病腎病患者隨著病情進展，其凝血功能也會相應紊亂，纖維蛋白原水平增加，D-二聚體水平升高，血液呈現高凝狀態[18]。這也會促進腎小球內微血栓的形成，內皮細胞損傷，炎癥反應加劇，導致微血管病變[19]。由于腎小球細胞外壁纖維蛋白沉積增多，使得內皮細胞進一步損傷，從而促進糖尿病腎病的發展[20]。本研究結果顯示，與對照組相比，正常白蛋白尿組FIB 水平升高，大量白蛋白尿組FIB、D-D 水平升高（P＜0.05），這與先前的研究一致，可以反映糖尿病腎病患者體內存在著凝血功能紊亂。

綜上所述，糖尿病腎病患者血漿TM、PIC、FIB、D-二聚體水平在初期波動變化不明顯，隨著疾病進展，水平逐漸升高，對于判斷糖尿病腎病患者疾病的發生發展有著一定的臨床分析價值。但是由于入組患者數量有限，仍然需要進一步具體分析論證。