氧化應激對糖尿病周圍神經病變發生發展的影響及針刺干預作用的研究進展

林如意，林道斌

廣州中醫藥大學附屬海南省中醫院針灸康復科，海南海口 570203

糖尿病周圍神經病變（diabetic peripheral neuropathy, DPN）是糖尿病的主要并發癥之一，早期起病隱匿，癥狀表現以肢體感覺減退及末梢神經刺痛為主，若不及時治療常可進一步發展為壞疽或肢體癱瘓[1]。據《糖尿病周圍神經病變病證結合診療指南》報道[2]，新確診2 型糖尿病患者的DPN 發病率為10%～15%，糖尿病病程10 年以上者的DPN 患病率則大于50%。如何解決好這個問題已成為廣大內分泌科醫師必須面對的問題。

根據本病的特點，中醫學目前將其歸為“消渴病痹證”范疇，認為患者久病“消渴”氣血阻滯，難以通達四肢筋脈，四肢筋脈失于濡養而發為本病[2]。此外，不少研究表明，在DNP 基礎治療上加用針灸治療，有助于提高治療效果[3-9]。而其中的機制可能與針灸具有抗氧化應激的作用有關。所以，本文就目前的文獻研究結果，對DPN、氧化應激與針灸三者之間的關系展開綜述，以期為進一步的研究提供參考。

1 氧化應激與DPN 的關系

在生命過程中，人體會不斷產生各種氧自由基（reactive oxygen species, ROS），它是有氧代謝的副產物。一般情況下，ROS 的產生與抗氧化物之間處于動態平衡中。而如果在病理情況下，例如糖尿病高血糖狀態，這種平衡往往會被打破，大量生成ROS，而ROS 會通過直接和間接途徑致使DPN 的發生。

1.1 氧化應激誘導DPN 發生的直接途徑

在正常情況下，神經細胞內葡萄糖會被己糖激酶或葡萄糖激酶轉化為葡萄糖-6-磷酸，然后在磷酸葡萄糖異構酶作用下轉化為果糖-6-磷酸。果糖-6-磷酸則會沿著糖酵解途徑，生成甘油醛-3-磷酸，最后由甘油醛-3-磷酸脫氫酶縮合，生成丙酮酸，然后進入三羧酸循環。上述過程還會產生煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide，NADH），而NADH 作為電子載體，可向線粒體電子傳遞鏈提供還原性等價物，同時將質子從線粒體基質中泵出產生質子濃度梯度，進而產生三磷酸腺苷（adenosine triphosphate, ATP）[10]。在這個過程中，也會產生少許的ROS，但可被抗氧化物代謝。而在高糖狀態下，細胞線粒體電子鏈超負荷運轉和細胞還原型NADH 氧化酶激活，使ROS 大量產生，超過機體代謝能力[11-13]，從而在細胞中積累。這些ROS 會影響線粒體質子濃度梯度，導致ATP 生成不足，無法給細胞提供足夠的能量，最終導致神經細胞受損，神經功能障礙[14-15]。

1.2 氧化應激誘導DPN 發生的間接途徑

ROS 作為一種活性分子，能夠影響神經細胞內一系列正常代謝過程，從而引發神經細胞功能紊亂，最終誘導DPN 的發生。這些代謝過程主要有糖基化終產物（advanced glycosylation end products,AGE）的形成、多元醇代謝、蛋白激酶C（protein kinase C, PKC）等。

1.2.1 AGE 的形成及其在DNP 發生發展中的作用AGE 是指在非酶促條件下，蛋白質、氨基酸、脂類或核酸等大分子物質中的游離氨基與還原糖的醛基經過縮合、重排、裂解、氧化修飾后產生的一組穩定的終末產物[16]。在正常情況下，機體內的AGE 產出非常少。但在高血糖時，過多的ROS 會抑制甘油醛-3-磷酸脫氫酶表達，使得甘油醛-3-磷酸無法正常轉化為丙酮酸，反而在體內積聚。而由于AGE 的甲基乙二醛是由甘油醛-3-磷酸轉化而來的，所以甘油醛-3-磷酸的積聚無疑會為AGE 的大量生成提供充足的原料[17]。

AGE 對神經組織的損傷有兩種途徑。首先它會將神經組織中的結構蛋白、神經纖維、神經微絲、軸突的微管蛋白以及雪旺細胞的髓鞘蛋白糖基化。從而造成蛋白功能和結構改變，引起神經組織損傷[18-20]。其次，AGE 還會在神經滋養血管壁內積聚，造成血管腔增厚，管腔狹窄，導致神經供血不足，發生缺血缺氧性損傷[21]。

1.2.2 多元醇代謝異常在DNP 發生發展中的作用甘油醛-3-磷酸脫氫酶的活性被ROS 抑制后，除了會促進AGE 的生成，還會引起糖酵解途徑中其他代謝物的積聚，例如果糖-6-磷酸，它會激活多元醇通路，引起醛糖還原酶活性增強，使大量葡萄糖還原成山梨醇，部分的山梨醇則會在山梨醇脫氫酶的催化下，形成果糖。

山梨醇和果糖極性很強，不能自由透過神經細胞膜，于是會在細胞內積累，造成細胞內滲透壓增高和電解質代謝紊亂，使細胞水腫、變性，致使細胞具有的神經功能障礙，繼而出現軸突變性壞死。此外，山梨醇蓄積形成滲透梯度以及D-葡萄糖競爭性地與肌醇載體結合，于是細胞內肌醇池耗竭。由于肌醇直接參與磷脂酰肌醇的合成，從而使細胞膜Na+-K+-ATP 酶活性降低，導致髓纖維選擇性地發生傳導阻滯[22]。

1.2.3 PKC 激活在DNP 發生發展中的作用 蛋白激酶C（protein kinase C, PKC）是一種分子量為80～90 ku的單鏈多肽, 屬于絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶家族,由于PKC 擁有較多的對氧化還原較為敏感的半胱氨酸區，所以容易被ROS 激活。激活后的PKC 會上調環氧化酶2 的表達，從而產生血管收縮因子，使得神經滋養血管供血不足[23]。

2 針刺通過抗氧化應激治療DPN 的研究進展

較早以前就有很多研究證實了中醫傳統治療方法：針刺對DPN 具有優異的治療效果，而隨著對針刺治療DPN 的機制進行深入研究，越來越多的研究人員發現，針刺治療DPN 的機制可能與其抗氧化作用有關。

例如，Wang Z 等[24]就發現，針刺可通過改善DPN 患者的氧化應激水平，從而達到治療效果。連松勇[25]也發現，針刺可提高超氧化物歧化酶活性，抑制丙二醛含量，從而抑制氧化應激狀態，促進損傷的神經修復，對DPN 起到治療效果。崔燕等[26]通過研究，也發表了一致的觀點。

有研究指出過氧化物酶體增殖物激活受體-γ共激活因子-1α（peroxisome proliIerators-activated receptor γ coactivator 1α，PGC-1α）在線粒體功能穩定方面具有重要影響，糖尿病大鼠背根神經節PGC-1α 表達下降，這可能與ROS 對其的抑制作用有關。而針刺大鼠腎俞 (雙) 、足三里 (雙)穴位后，ROS 表達下降，相對應的PGC-1α 表達上升[27]。

3 總結

雖然DPN 沒有正式的流行病學調查，但可以根據糖尿病患病人數一窺深淺。據國際糖尿病聯盟在2019 年公布的流行病學調查數據顯示，全世界20～79 歲成年人中約有4.63 億人被診斷為糖尿病[28]。其中，中國糖尿病患者高達1.15 億～1.30 億，是全球糖尿病患者最多的國家[29]。所以，從以上數據估算，DPN 患者不在少數。面對DPN 洶涌來襲之勢，除了要做好DPN 發病機制的研究以便預防DPN的發展，也要針對已患病人群積極發展相關治療手段。

從目前的研究結果來看，氧化應激無疑會促進DPN 發生發展。而令人欣慰的是越來越多的證據證實，針刺治療可以有效改善DPN 相關癥狀，而且其發揮治療作用的機制在于對氧化應激的抑制作用。但也應該看到，大多有關于針刺抗氧化應激治療DPN 的研究，并沒有深入探討針刺抗氧化應激的機制。這或許可以成為今后的研究方向。