達(dá)格列凈對血糖控制良好2 型糖尿病患者血糖波動的影響

齊偉，陳蘭英，劉春梅

泰州市第四人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇泰州 225300

2 型糖尿病患者逐年上升，已成為威脅人類健康的主要常見疾病，良好的血糖控制可改善患者預(yù)后，提高生活質(zhì)量，血糖波動是獨立于HbA1c 之外的另一重要的血糖控制評價指標(biāo)，減少血糖波動已受到臨床醫(yī)生越來越多的關(guān)注。持續(xù)葡萄糖監(jiān)測（continuous glucose monitoring, CGM）可以得到連續(xù)的血糖譜，能夠更全面地了解血糖波動情況，為優(yōu)化糖尿病患者的血糖管理提供了新手段。達(dá)格列凈作為第一個在中國上市的鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2（sodium-dependent glucose transporters 2, SGLT-2）抑制劑，目前已廣泛應(yīng)用于臨床。研究表明，達(dá)格列凈可明顯降低血糖，控制血糖波動，提高胰島細(xì)胞功能，且不增加低血糖等不良反應(yīng)[1]。本研究回顧性分析2020 年1 月—2022 年10 月泰州市第四人民醫(yī)院住院的60 例血糖控制好轉(zhuǎn)后行72 h 動態(tài)血糖監(jiān)測的2 型糖尿病患者的臨床資料，旨在探討達(dá)格列凈對血糖控制良好的2 型糖尿病患者血糖波動的影響。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析于本院住院的60 例血糖控制好轉(zhuǎn)后行72 h 動態(tài)血糖監(jiān)測的2 型糖尿病患者的臨床資料，按更換降糖方案不同分為對照組和觀察組，各30 例。觀察組中男18 例，女12 例；平均年齡（55.57±9.18）歲。對照組中男16 例，女14 例；平均年齡（57.97±9.48）歲。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合1999 年世界衛(wèi)生組織對2 型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：糖尿病急性并發(fā)癥者；妊娠糖尿病者；特殊類型糖尿病者；嚴(yán)重肝腎功能不全者；合并急性心腦血管疾病者。

1.3 方法

患者入院后停用原降糖方案，保留二甲雙胍，予胰島素泵諾和銳（國藥準(zhǔn)字J20100123；規(guī)格：3 mL∶300 U）皮下注射降糖治療，達(dá)到預(yù)期目標(biāo)后（空腹血糖＜7.0 mmol/L，餐后2 h 血糖＜10.0 mmol/L）停用胰島素泵。 對照組予諾和銳30（國藥準(zhǔn)字S20133006；規(guī)格：100 U/mL，3 mL/支）+二甲雙胍[國藥準(zhǔn)字H20023371；規(guī)格：0.85 g/（20 片·盒）]治療，諾和銳30 早晚餐前皮下注射，早餐前劑量為胰島素泵內(nèi)6:00-18:00 的基礎(chǔ)量+早餐前和午餐前大劑量，晚餐前劑量為胰島素泵內(nèi)18:00-6:00 的基礎(chǔ)量+晚餐前大劑量，二甲雙胍口服，早晚各1 次，0.85 g/次。觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上加用達(dá)格列凈[國藥準(zhǔn)字HJ20170118；規(guī)格：10 mg/（14 片·盒）]口服，1 次/d，1 次10mg，為患者佩戴72 h 動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)（continuous glucose monitoring system, CGMS），同時每天監(jiān)測3 餐前和睡前指尖血糖。

1.4 觀察指標(biāo)

用BECKMAN 多模塊全自動生化分析儀分析：糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin, HbA1c）、總膽固醇（total cholesterol, TC）、三酰甘油（triglyceride,TG）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol, LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol, HDL-C）、肌酐（serum creatinine, Scr）、尿酸（serum uric acid, SUA）。

采用軟件分析系統(tǒng)處理動態(tài)血糖監(jiān)測數(shù)據(jù)得出下列參數(shù)：血糖平均值（mean blood glucose,MBG）、葡萄糖標(biāo)準(zhǔn)差（standard deviation, SD）、變異系數(shù)（coefficient of variation, CV）、平均葡萄糖波動幅度（mean amplitude of glycemic excursion, MAGE）和葡萄糖目標(biāo)范圍內(nèi)時間（time in range, TIR）。

在監(jiān)測期間有明顯交感神經(jīng)興奮（如心悸、焦慮、出汗、饑餓感等）和中樞神經(jīng)癥狀（如神志改變、認(rèn)知障礙、抽搐和昏迷）或血糖＜3.9 mmol/L 定義為低血糖。

1.5 統(tǒng)計方法

采用SPSS 26.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料符合正態(tài)分布，以（±s）表示，進行t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)或（%）表示，進行χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前臨床指標(biāo)比較

兩組患者治療前HbA1c、TG、TC、LDL-C、HDLC、Scr、SUA 比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者治療前臨床指標(biāo)比較(±s)

表1 兩組患者治療前臨床指標(biāo)比較(±s)

images/BZ_104_271_387_2275_445.png對照組（n=30）觀察組（n=30）t 值P 值9.5±1.91 8.88±1.84 1.285 0.204 2.01±1.29 1.87±0.96 0.495 0.623 4.37±1.08 4.46±1.04-0.339 0.735 2.66±0.85 2.84±0.83-0.791 0.432 1.14±0.25 1.12±0.16 0.451 0.654 59.16±14.27 60.57±17.18-0.347 0.730 288.18±73.27 283.82±87.83 0.209 0.835

2.2 兩組患者72 h 動態(tài)血糖監(jiān)測指標(biāo)比較

觀察組MBG、SD、CV、MAGE 低于對照組，TIR 高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者72 h 動態(tài)血糖監(jiān)測指標(biāo)比較(±s)

表2 兩組患者72 h 動態(tài)血糖監(jiān)測指標(biāo)比較(±s)

組別對照組（n=30）觀察組（n=30）t 值P 值MBG（mmol/L）8.04±1.27 7.09±0.96 3.279 0.002 SD（mmol/L）2.50±0.81 1.75±0.74 3.707＜0.001 CV（%）29.26±7.48 24.44±8.63 2.314 0.024 MAGE（mmol/L）5.70±2.11 4.54±1.96 2.199 0.032 TIR（%）76.67±14.10 88.93±11.08-3.747＜0.001

2.3 兩組患者低血糖發(fā)生率比較

觀察組5 例（16.7%）發(fā)生低血糖，對照組12 例（40.0%）發(fā)生低血糖，觀察組低血糖發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.022，P=0.045）。

3 討論

糖尿病是胰島素分泌缺陷或胰島素利用障礙引起的一種以血糖升高為主要特征的內(nèi)分泌代謝性疾病[2]。我國糖尿病患病率仍在上升，2015—2017 年達(dá)到11.2%[3]。糖尿病患者的血糖波動情況正受到臨床醫(yī)生越來越多的關(guān)注，CGM 能了解血糖波動趨勢，發(fā)現(xiàn)隱匿性高血糖和低血糖，尤其是餐后高血糖和夜間無癥狀性低血糖[4]。短期和長期血糖波動與糖尿病慢性并發(fā)癥的相關(guān)性已有較多臨床證據(jù)支持，血糖波動異常除了通過氧化應(yīng)激和慢性炎癥等機制外，尚通過表觀遺傳學(xué)改變導(dǎo)致血管損傷[5]。血糖波動，特別是低TIR 和高SD，與糖尿病腎病、視網(wǎng)膜病變和周圍神經(jīng)病變相關(guān)，還與心血管疾病的發(fā)生、心血管疾病病死率、全因病死率有關(guān)[6]。血糖波動還可導(dǎo)致糖尿病患者認(rèn)知功能障礙，其發(fā)病機制可能與胰島素抵抗、氧化應(yīng)激、腦血管病變、炎癥損傷、腦細(xì)胞凋亡以及β 淀粉樣蛋白聚集等有關(guān)[7]。因此減少血糖波動，實現(xiàn)血糖精細(xì)化管理有助于改善糖尿病患者遠(yuǎn)期預(yù)后。持續(xù)葡萄糖監(jiān)測技術(shù)已提供了包括SD、CV、MAGE 和TIR在內(nèi)的一系列血糖波動指標(biāo)[8]。其中TIR 與平均血糖高度相關(guān)，是評價血糖達(dá)標(biāo)的關(guān)鍵指標(biāo)，可用于評估2 型糖尿病患者微血管及大血管并發(fā)癥的發(fā)生和嚴(yán)重程度[9]。MAGE 是評估日內(nèi)血糖波動的精確指標(biāo)之一，SD 與CV 相似，即數(shù)值越大，表示血糖波動越大。SGLT2 抑制劑通過減少腎小管葡萄糖重吸收的新機制起作用，其作用獨立于胰島素，不會加劇胰島素相關(guān)風(fēng)險，如低血糖和體重增加[10]。達(dá)格列凈作為SGLT-2 抑制劑除具有較強的降糖作用外，也可以減輕體質(zhì)量、降低血壓、改善心肌能量代謝、抑制動脈粥樣硬化，對腎臟及心血管具有保護作用[11-13]。有研究結(jié)果顯示，達(dá)格列凈治療血糖控制不達(dá)標(biāo)的T2DM 患者，可有效降低血糖，控制血糖波動，且不會明顯增加不良反應(yīng)[12]。Henry RR 等[11]研究表明，達(dá)格列凈降低了餐后血糖，并顯著降低血糖波動，很少有癥狀性低血糖事件發(fā)生。Meta 分析結(jié)果顯示，達(dá)格列凈組低血糖發(fā)生率與安慰劑組相近（P＞0.05），表明達(dá)格列凈可有效治療糖尿病患者，不增加低血糖發(fā)生率[12]。本研究旨在觀察達(dá)格列凈對血糖波動的影響，通過CGMS 得出SD、CV、MAGE、TIR 等指標(biāo)，結(jié)果表明達(dá)格列凈可提高TIR，降低SD 及CV，可減少血糖波動，且不增加低血糖風(fēng)險，從而使血糖控制水平得到改善。

綜上所述，對無SGLT2 抑制劑禁忌證的2 型糖尿病患者，加服達(dá)格列凈可在降低血糖的同時減少血糖波動，且不增加低血糖風(fēng)險，從而改善預(yù)后，為患者帶來遠(yuǎn)期獲益。但達(dá)格列凈會增加泌尿生殖系統(tǒng)感染的風(fēng)險，包括真菌性外陰陰道炎在內(nèi)的生殖器感染。因此臨床應(yīng)用中，對尿路和生殖器感染的高風(fēng)險人群要重點關(guān)注，以便患者能夠得到更好的治療效果。