靜脈血栓栓塞癥患者隨訪期發生癌癥的預測評分研究

李研 張宇 翟振國 謝萬木 張竹

靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism,VTE)是包括深靜脈血栓形成(DVT)和肺血栓栓塞癥(PTE)在內的一組血栓栓塞性疾病。癌癥是VTE的持續危險因素之一,VTE高風險貫穿整個癌癥病程[1-3]。VTE也可能是癌癥患者的首發癥狀,無誘因VTE(unprovoked VTE)患者發生癌癥風險更高,廣泛癌癥篩查策略和有限篩查策略相比不能顯著降低與癌癥相關的死亡率[4]。因此指南建議對于無誘因VTE患者只需進行有限篩查策略[5]。RIETE評分和SOME評分旨在提高對VTE患者潛在癌癥的識別,SSC/ISTH建議驗證這些評分,并對高危患者進行廣泛癌癥篩查策略[6-8]。本研究評估 RIETE 評分在中國人群中對于VTE潛在癌癥的預測性能,以期找到適合國內人群的癌癥風險評估模型。

資料與方法

一、研究對象

對象:2018年1月1日至2018年12月31日在中日友好醫院住院診斷為VTE的患者。

本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》 的有關要求,并獲得中日友好醫院臨床研究倫理委員會的批準(2017-24)。

納入標準:(1)年齡≥18周歲;(2)參照2018年《肺血栓栓塞癥診治與預防指南》診斷VTE:經超聲檢查(CUS)、靜脈造影或CT血管造影(CTV)確診為DVT;經CT肺動脈造影(CTPA)掃描、肺動脈造影或核素肺通氣/灌注(V/Q)顯像確診為PTE[9]。

排除標準:(1)未明確診斷VTE;(2)確診VTE時存在活動性癌癥;(3)確診VTE≤10天死亡;(4)就診時距此次VTE診斷>1年;(5)就診時已確診為慢性血栓栓塞性肺動脈高壓(CTEPH);(6)任一腫瘤標記物增高>10倍。

無誘因VTE指無以下危險因素(近3個月內存在VTE主要臨床危險因素,例如手術,外傷,長期臥床、久坐所致行動不便,懷孕,產褥期或正在接受口服避孕藥或激素替代治療),且無活動性癌癥、易栓癥和家族VTE的DVT或PE患者。

二、方法

按RIETE評分分為高風險,低風險兩組,男性(+1)、年齡>70 歲 (+2)、慢性肺病 (+1)、貧血(+2)、血小板計數≥350×109/L(+1)、既往VTE史 (-1) 及術后發生的VTE(-2)。評分≥3分為高風險組,≤2分為低風險組。比較組間新發癌癥發病風險的差異及影響因素。

隨訪期截止到2020年12月31日。

三、統計學方法

采用SPSS 24.0軟件進行統計分析。用生存分析法比較新發癌癥的發生風險。用ROC曲線下面積評估預測模型。用Logistic回歸分析發生癌癥的影響因素。在單變量分析中,以α=0.05的檢驗水準選擇進入模型的協變量,根據回歸系數β對每個自變量建立一個預后評分分配點,四舍五入到最接近的整數。將每個獨立變量的得分相加,為每個患者得出風險評分。計算約登指數確定臨界值。雙側P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、RIETE評分

1 479例患者進行RIETE評分評估,其中潛在癌癥高風險(RIETE評分≥3分)患者196(40.9%)例。隨訪期間新發癌癥:高風險組中為 29例(14.8%),低風險組中為 27例(9.5%)(表1)。利用生存分析得出兩組新發癌癥率為15.4%與10.0%,兩組無統計學差異(P=0.086)(圖1),RIETE高風險與新發癌癥無顯著相關性。評分的靈敏度為0.52(95%CI:0.38～0.65),特異度為0.61(95%CI:0.56～0.65),陰性預測值為0.90(95%CI:0.86～0.94),陽性預測值為0.15(95%CI:0.10～0.21)。RIETE評分的ROC曲線下面積為0.63(95%CI:0.55～0.71)(圖2)。

表1 RIETE評分預測新發癌癥評估[n(%)]

圖1 RIETE評分預測新發癌癥累計發病風險

圖2 RIETE評分的ROC曲線分析

2 280例無誘因VTE患者中進行RIETE評分評估,潛在癌癥高風險(RIETE評分≥3分)103例(36.8%)。隨訪期間新診斷的癌癥在高風險組中25例(24.3%),在低風險組中18例(10.2%)(表2)。利用生存分析兩組新發癌癥率為24.9%與10.8%,兩組存在統計學差異(P=0.002)(圖3),RIETE高風險與新發癌癥存在相關性。評分的靈敏度為0.58(95%CI:0.42～0.73),特異度為0.67(95%CI:0.61～0.73),陰性預測值為0.90(95%CI:0.84～0.94),陽性預測值為0.24(95%CI:0.17～0.34)。RIETE評分的ROC曲線下面積為0.69(95%CI:0.61～0.78)(圖4)。

圖3 RIETE評分預測無誘因VTE患者新發癌癥累計發病風險

圖4 無誘因VTE患者RIETE評分的ROC曲線分析

二、預測模型

1 使用Logistic回歸模型進行數據的多因素分析。依據(表3)結果以α=0.05為檢驗水準初步篩選自變量,再采用前進法進一步篩選。在多因素分析中診斷為少見部位VTE、無誘因VTE、便潛血陽性、血小板≥350×109/L、AFP升高、Ca199升高、Ca125升高、Ca153升高與潛在癌癥的風險呈正相關(表3),結果具有統計學意義(P均<0.05)。

表3 多因素分析患者新發癌癥風險

2 利用上述篩選出的自變量,通過β系數建立了一個預后評分(表4),將無誘因VTE、便潛血陽性、血小板≥350×109/L、AFP升高、Ca199升高、Ca125升高賦值為1分,少見部位VTE、Ca153升高賦值為2分,總分為10分。評分的ROC曲線下面積為0.85(95%CI:0.79～0.91)(圖5)。根據約登指數取臨界值為1.5,評分的靈敏度為0.86(95%CI:0.73～0.93),特異度為0.70(95%CI:0.65～0.74),陰性預測值為0.97(95%CI:0.95～0.99),陽性預測值為0.27(95%CI:0.21～0.35)。在確診VTE后發生癌癥:得分≤1分的患者為8/303例,得分≥2分患者48 /176例,利用生存分析兩組新發癌癥率為2.73%vs28.43%,兩組存在統計學差異(P<0.001)(圖6)。

圖5 自變量篩選后評分的ROC曲線分析

圖6 評分預測確診VTE后新發癌癥累計發病風險

表4 新的評分項目及分值

討 論

由于SOME研究人群的限制、納入因素較少且未形成最終的評分模型,本研究僅進行RIETE評分的驗證。RIETE評分的數據基礎是VTE人群,但在近期多項研究中被發現預測能力不佳,原因為在女性人群預測效果不佳[10-11]。本研究結果與之一致,即無法預測潛在癌癥高風險人群,同樣在本研究中對影響因素的分析中并未發現顯著性別差異,因此未來的預測模型中是否需要考慮性別因素,尚需進一步研究。RIETE數據庫人群平均年齡(63±18)歲,其中>70歲44.7%,;而本研究中患者年齡66(56～76)歲,其中>70歲40.1%,研究人群的年齡差異可能是導致最終結果中失去年齡這一預測因素的原因之一。年齡的差異對VTE人群未來癌癥的發生存在影響,但具體截斷值仍無定論。2016年的一項研究發現年齡>60歲是癌癥的預測因子[6],之后也有研究中將這個截斷值定在≥50歲患者,發現其癌癥發病率比更年輕的患者高出7倍[4]。在本研究的基線數據中,發生癌癥與未發生癌癥的患者年齡為66.5(56～76)歲vs67(56～76)歲,兩組年齡相近,比較結果無明顯統計學差異(P=0.844),這一結果可能是由于在我國確診VTE的患者普遍年齡與癌癥發生的年齡之間近似,對于這類人群年齡因素已無較好的預測效果,此結果需要更多大型研究進一步驗證。慢性肺部疾病在基線調查中并未發現差異,而作為多種慢性肺部疾病病因之一的吸煙史,其差異也在多變量分析中去除,未顯示出預測效果。需要提出的是,本研究的吸煙史包括過去曾經吸煙和現在正在吸煙的患者,未來的研究也許可以將吸煙人群進行分類而獲得更有效的數據。貧血因素的差異也在多因素分析中被去除,替代的是便潛血陽性,這一因素在此前的研究中未被納入,原因可能與不同醫療制度下指標獲得的難易程度有關,在我國住院患者中此指標相對更容易獲得,而便潛血陽性似乎與消化道癌癥有一定相關,相對于貧血對癌癥的提示,此項指標可能更敏感。既往VTE史的差異在本研究中未被發現(P=0.353),在新發癌癥與無新發癌癥組的發生率為26.8%vs21.3%。術后因素在本研究中亦未發現差異,在ASH 2020指南中手術被按照全身麻醉的時間進行劃分,ESC 2019指南中也提到按照OR值劃分,不同手術對VTE的風險不同,因此術后因素對癌癥發生的影響可能與手術部位及麻醉時間有關,需要更進一步的研究證實。血小板計數作為原發性靜脈血栓栓塞的生物標志物已被廣泛研究,在癌癥患者的前瞻性研究中血小板計數升高增加了VTE的風險;同時癌細胞能夠分泌這些血小板激活因子,體外研究顯示腫瘤衍生的ADP、TXA2和CD40L的釋放可導致腫瘤細胞誘導的血小板聚集[12],在RIETE研究及本研究中血小板≥350×109/L的影響均顯示了較好的預測能力。

在無誘因VTE人群中RIETE評分顯示出預測差異,但ROC曲線下面積仍<70%。需要提出的是,RIETE評分項目中“手術相關VTE”這一項,因屬于短時主要危險因素之內,在無誘因VTE人群中均記為0分,預測結果由此可能受到影響。近期的一些針對無誘因VTE的研究中也發現了此問題,考慮到即使在RIETE數據庫中,術后VTE患者的癌癥發生率極低,他們的選擇也是同樣排除了這一因素[11-12]。因此,新的評分模型中應將危險因素評估包含在內。

通過多因素回歸分析,本研究擬定出了新的評分模型:少見部位VTE (+2)、無誘因VTE(+1)、便潛血陽性(+1)、血小板≥350×109/L(+1)、AFP升高(+1)、Ca199升高(+1)、Ca125升高(+1)、Ca153升高(+2)。評分≤1分為低風險,評分≥2分為高風險。建議對判定為高風險的人群進行進一步癌癥篩查,如累計分數中包含腫瘤標記物,則建議進行以升高的腫瘤標記物所提示的部位進行檢查;如累計分數中未包含腫瘤標記物,則建議進行全身檢查,如PET-CT。對未篩查出癌癥的患者,建議進行重點隨訪。此評分存在一定局限性。研究數據來自單中心研究,納入患者數量較少,發生癌癥事件的數量也相對較少,這些可能限制了對重要混雜因素的調整能力,也可能在多因素分析中限制了對每種因素更精準的評估。且納入研究的人群中位年齡偏高(66歲),評分可能無法推廣到所有臨床實踐中,尚需等待后期進行進一步的優化及驗證。

已有多項研究證明,包括胸部CT、腹部 CT和/或PET-CT的廣泛癌癥篩查不能改善新發癌癥的發生率和死亡率,并且還可能帶來侵入性檢查的風險、結果的假陽性以及過多的花費。因此各個指南均建議對于無誘因VTE人群僅需接受有限篩查[5,13-14],包括全面的病史、體格檢查、基本實驗室檢查(包括全血細胞計數、離子和肝功能檢查)和胸部影像學(僅限于用于PTE診斷的CTPA)及針對年齡和性別的檢測(如乳腺 X 線檢查、宮頸涂片和前列腺特異性抗原檢測)[15]。本研究設計初期也納入了包括胸部影像(胸部X線、CT或PET-CT)、腹部超聲、腹盆部CT等檢查,但因患者僅能隨機完成上述部分檢查,無法進行隨訪分析,僅收集到一些有提示意義的結果,如單或雙側胸腔積液、肺不張、腹腔積液,遺憾的是在多因素分析后上述結果均被去除,對新發癌癥的結果沒有影響,是否也可以從側面證實廣泛的癌癥篩查是沒有必要的。

本研究優勢在于數據來自于一家全國性三級甲等醫院1年內所有診斷為VTE的住院病例,可以代表國內普遍VTE人群;研究收集并分析了國內外同類型研究中發現的所有影響因素,并加入了更多既往研究證實的與癌癥發生相關的因素,為臨床實踐提供了數據基礎。并創新性將VTE患者進行分組(無誘因VTE及已知誘因VTE)分析,并得到了有效的結果。但收集病例數偏少,可能對結果造成影響,并且無法對不同危險因素組進行分別分析,缺失了對更易發生癌癥的無誘因人群進行多因素分析的數據。另一些已證實對于癌癥相關的生物標記物,如P-選擇素(P-selectin)、纖溶酶原激活劑抑制劑 1 型(PAI-1)、腫瘤來源的組織因子陽性的細胞外囊泡微粒(TF+MV)、炎癥因子(TNF-α、IL-6)[16]因無法獲得臨床結果,在本研究中無法討論。另外缺少對新發癌癥的病理、分期及患者生存分析的研究。

未來需要VTE患者的大型多中心研究,在更多年齡層中驗證評分,其中應包括確診后新發癌癥的數據,如癌癥發生的部位、病理類型、終點事件等,對評分的實用性及必要性進一步討論。關于VTE隨訪期新發癌癥的研究應重點放在風險評估上,尤其是對于就診時未發現明確危險因素的無誘因VTE人群。對于這類人群建議在就診時進行潛在癌癥風險評估,并有針對性的對其中高風險人群進行廣泛癌癥篩查及重點隨訪。新的評分模型需要外部驗證。