特發性肺纖維化共病研究進展及治療現狀

陳偉男 高麗

特發性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)是一種主要累及肺臟的慢性、進行性纖維化性間質性肺炎,高分辨率CT(high resolution CT,HRCT)/病理特征性表現為普通型間質性肺炎(usually interstitial pneumonia,UIP)。多發生于老年人,病因不明,是特發性間質性肺炎(idiopathic interstitial pneumonias,IIPs)的常見類型[1-2]。IPF雖然是單一器官受累,IPF常與許多疾病共存,包括其它肺部疾病(41%～42%)、慢性心力衰竭(19%～23%)、心肌梗死(11%～12%)[3]、糖尿病(17%～19%)[4]、腦血管疾病(13%～15%)和腫瘤(12%～15%)[5]等,這些疾病嚴重影響IPF患者預后[6]。

一、肺內相關共病

1 IPF合并肺氣腫

胸部CT上同時患有上肺野肺氣腫和彌漫性間質纖維化的患者被診斷為肺纖維化合并肺氣腫(combined pulmonary fibrosis and emphysema,CPFE),其導致嚴重的臨床惡化,CPFE患病率廣泛,其中IPF約占三分之一。這一概念最早由Cottin等人[7]提出,關于CPFE是一種綜合征(具有臨床相關意義和/或主要致病意義的一組臨床和放射學表現)還是一種獨立的疾病,已有大量文獻對其臨床特點、診斷、預后等進行了研究,2022年10月,由美國胸科學會、歐洲呼吸學會、日本呼吸學會和拉丁美洲胸科協會組成的專家委員會建議將CPFE確定為一種綜合征。組織病理上CPFE患者的間質變化各不相同,大多數是不可分型的,Mohammad 等人[8]的一項回顧性隊列研究表明,常見間質性肺炎UIP/IPF可占32%,其余繼發性間質性肺疾病(interstitial lung disease,ILD)和無法分類的ILD分別占23%和44%,CPFE的支氣管肺泡灌洗術(bronchoalveolar lavage,BAL)結果是非特異性的,故在臨床實踐中CPFE常常面臨著診斷難題。Ryerson 等[9]認為 CPFE 是 IPF 表型之一,但有研究表明CPFE 和 IPF 的臨床特點存在著差異,CPFE作為一種慢性進行性,預后不佳的疾病,雖然并未有研究表明男性與女性患病的差異,但可以證實的是,它大多發生在有重度吸煙史的男性身上(至少78%),而IPF患者吸煙率41%～83%[10],略低于CPFE患者。臨床癥狀方面幾乎所有CPFE患者的主要癥狀包括勞累時呼吸困難和慢性干咳或非干咳,其他可能的體征和癥狀包括手指抽搐、低氧血癥和胸痛[11],但相比于CPFE患者,林敏杰等人[12]發現IPF 患者的呼吸困難癥狀較 CPFE 患者更加嚴重。肺功能測試顯示CPFE患者第一秒用力呼氣容積/用力肺活量比值正常或低于正常,肺一氧化碳彌散量明顯受損,與IPF患者相比,考慮CPFE患者肺氣腫緩和了肺組織內一部分纖維化,對通氣功能產生了影響。CPFE會導致肺動脈高壓、肺切除術后急性肺損傷加重和肺癌等并發癥,所有這些都會使疾病迅速進展以及產生不良預后。關于CPFE的發病機制,有人提出CPFE是由吸煙行為引起的胃食管反流誘發的[13]。Jonathan等人[14]則證明了端粒短是誘發小鼠肺氣腫的一個易感因素,隨著機體的衰老,短端粒可能會導致不同人群對肺氣腫的易感率,將衰老與CPFE的機制聯系到了一起,但實際確切的發病機制仍不明。目前,描述治療的病例報告有限,CPFE沒有具體的治療方法,戒煙是最重要的干預措施,一些患者可能受益于吸入性糖皮質激素(inhaled corticosteroids,ICS) /長效β2受體激動劑(long-acting Beta-agonist,LABA)治療[15]。Straub等人[16]通過37例CPFE病例報告證明,即使沒有嚴重過度充氣的體積描記證據,晚期肺氣腫患者也可能通過肺減容術(lung volume reduction,LVR)得到改善。如果LVR不可能實現,在廣泛排除(肺癌)后,應早期評估患者進行肺移植,作為CPFE的最終治療方式。在預后方面,CPFE 的預后較差,但對于CPFE 與 IPF 的預后方面是否存在差異尚存在爭議。

2 IPF合并肺動脈高壓

慢性肺病引起的肺動脈高壓(pulmonary hypertension,PH)被歸類為第3組PH,世界肺動脈高壓研討會將其定義為平均肺動脈壓(mean pulmonary artery pressure, mPAP)≥21 mmHg并結合肺血管阻力(pulmonary vascular resistance,PVR)≥3 Wood 單位(Wood Units ,WU)或mPAP≥25mmHg[17]。而PH是ILD的嚴重合并癥,尤其是IPF和非特異性間質性肺炎(nonspecific interstitial pneumonia,NSIP)[18],該合并癥容易發生在晚期,被認為是預后不良的標志物,會導致更高的死亡率,Hayes 等人[19]曾通過對6500多名IPF患者的研究表明,即使是輕微PH也會增加其死亡風險。在ILD中的PH的病理生理基礎尚不完全清楚,但纖維化破壞和微血管閉塞導致微血管稀疏,伴或不伴較大血管重塑,可能是ILD中PH發病機制的核心[20]。PH與衰老也密不可分,有證據表明,作為衰老相關分泌表型的生長分化因子15(growth differentiation factor 15,GDF-15),可能在PH血管病變的發病機制中發揮功能作用,并可能與死亡率相關,可作為不良結局的獨立預測分子[21]。IPF患者的PH癥狀是非特異性的,PH的存在很容易被忽略或延遲診斷。故IPF患者出現呼吸困難增加、肺一氧化碳彌散量顯著降低、腦鈉肽(brain natriuretic peptide,BNP)水平高、胸片右心擴張、生活質量受損、運動耐受性降低和更大的補氧需求為特征時要格外重視PH是否發生。多普勒超聲心動圖的診斷效用有限,需要右心導管檢查術來確認診斷。治療方面,內皮素受體拮抗劑安立生坦既沒有益處也沒有害處[22],磷酸二酯酶選擇性抑制劑西地那非存在微小但具有臨床意義的短期治療效果[23-24],但似乎不會影響長期壽命。與其它治療方法相比,尼達尼布、吡非尼酮治療可延長 IPF 患者的生存期[25]。使用吸入性血管擴張劑,可能具有減少通氣/血流比值不匹配的優勢,如一項吸入曲前列環素的實驗表明,患者運動能力有所提高,但對長期發病率和死亡率的影響尚不清楚[26]。在伴有PH的纖維化ILD患者中進行的一項關于動態脈沖吸入一氧化氮的小型Ⅱ期研究表明,其可以使患者中度到重度的體力活動有所改善[27]。目前提高生存率的唯一可行選擇就是肺移植,早期確診對于優化移植后結果至關重要。

3 IPF合并阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征

阻塞型睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea, OSA)被認為是IPF一種重要的、高發病率的共病[28]。OSA在IPF中的患病率為50%～90%,其中高達70%的IPF患者患有中度至重度OSA[29]。OSA患者的典型癥狀包括白天嗜睡、打鼾和睡眠時呼吸暫停,而IPF中OSA患者的表現往往是非典型的。據報道,在合并OSA的IPF患者中使用Epworth嗜睡量表(Epworth sleepiness scale,ESS)進行評分,沒有顯示明顯的白天過度嗜睡(定義為評分<10分),白天過度嗜睡只有約20%的患者,但除此以外可以明確的是這些患者的睡眠結構包括睡眠效率、深度睡眠、快速動眼睡眠和覺醒指數都發生了變化,這嚴重影響了他們的生活質量[30]。考慮到OSA的高患病率,在診斷IPF時應進行夜間多導睡眠圖檢查,以檢測隱匿性OSA,但在對IPF患者進行的回顧性研究表明,只有不到3%的患者進行了睡眠研究[31]。目前,關于IPF合并OSA的機制解釋為氣管牽拉理論,即IPF患者上氣道的牽引力降低,從而促進上氣道塌陷導致OSA[32]。具體機制還有待進一步探索。在治療方面,患有OSA的IPF患者應接受持續氣道正壓通氣(continuous positive airway pressure,CPAP)治療,它已被George等人[33]證明可以長期改善隨訪患者的預期壽命,并首次證明了OSA治療也可能影響IPF的死亡率。遺憾的是,CPAP的依從性較差,主要原因有幽閉恐懼癥、睡眠時刺激性咳嗽、失眠和抑郁癥等。值得注意的是,要密切關注IPF并發OSA患者的心理問題,55%的IPF并發OSA有抑郁癥狀,單純IPF有抑郁癥狀的比例為38%[33],盡管差異無統計學意義,但抑郁會改變患者對呼吸道癥狀的感知,可能與呼吸困難、咳嗽和肺功能障礙的嚴重程度相關,故對于IPF合并OSA患者心理狀態的關注也是治療的一個不可忽略的重點。

4 IPF合并肺癌

IPF被視作肺癌(lung cancer,LC)的獨立危險因素,并被認定為癌前病變[6]。IPF患者發生LC的風險明顯高于對照人群,患病率在2.8%～48%之間,并且累積發病率隨著時間的推移顯著增加,從IPF診斷后第1年的3.3%增加到5年的15.4%和10年的54.7%,故診斷IPF 時年齡可作為預測肺癌發展的重要獨立危險因素[34]。在IPF人群中發生的肺癌最常見的組織類型是鱗狀細胞癌,其次是腺癌、小細胞肺癌,并且發生部位更常見于肺部周圍區域,其中以纖維化、蜂窩狀改變及邊緣不規則的結節性病變占主導地位,這也導致其放射學診斷可能很困難,很難與纖維化病變區分開來。IPF中LC的機制尚未完全探明,但可以明確的是二者存在著共同的遺傳易感性,即在基因改變、微小RNA異常表達、異常激活途徑、對增殖和抑制信號的反應、對凋亡的抵抗以及肌成纖維細胞的起源和行為方面具有共同特征,Fischer等人[35]在IPF和肺腺癌患者中均發現增加發生ILD風險的肺表面活性物質蛋白A1(pulmonary surfactant-associated protein-A1,SFTPA1)基因突變。治療方面,IPF合并LC患者對癌癥標準治療的耐受力低下,在胸部手術(包括肺癌切除術)以及肺癌放療、化療后,患者的死亡率會升高,并且原因通常是繼發性IPF急性加重,發生率約為10%[36], 立體定向放射治療是晚期IPF(肺一氧化碳彌散量<35%)和其它可手術非小細胞肺癌患者的首選治療方法[37],安全有效的治療方案還有待進一步研究。

二、肺外相關共病

1 IPF合并2型糖尿病

IPF患者的糖尿病患病率增加[38],這些人群普遍存在肺功能下降,主要與限制性肺疾病、呼吸困難及彌散功能下降相關,主要的病理組織學是來源廣泛的肌成纖維細胞過度沉積造成肺泡塌陷和瘢痕形成,導致肺組織結構的破壞,最終使肺內氣體交換功能嚴重受損。糖尿病和IPF的關聯機制尚不清楚,可能與活性氧化物質在高血糖水平下異常激活有關,或者與在高血糖狀態下細菌清除能力受損誘發的粘膜炎相關。Bai等人[38]還認為端粒異常縮短在其中有不可忽視的作用,Kumar等人[39]則認為高血糖環境促進了DNA雙鏈斷裂(DNA double-strand breaks ,DSBs)信號的持續傳導,進而調節細胞周期,誘發衰老和衰老相關分泌表型(senescence-associated secretory phenotype,SASP),最終導致纖維化改變。治療方面,吡非尼酮和尼達尼布可以改善患者肺功能,但無法延緩疾病進展,有人提出可以通過抗糖尿病藥物-二甲雙胍來誘導肌成纖維細胞成脂分化以達到逆轉IPF的治療目的[40],Teague 等人[41]也通過一項2200例糖尿病伴發IPF的全國性隊列研究中證實了二甲雙胍在降低IPF患者住院率與死亡率的有效性,近期也證明了晚期糖基化終產物( the Receptor of Advanced Glycation Endproducts,RAGE)可以通過與ATM激酶 (Ataxia Telangiectasia Mutated Protein,ATMP)結合進而逆轉肺纖維化[42],但這些仍需要大量樣本研究,總之,不可忽視二者之間的相關性,應及早診斷及治療。

2 IPF合并冠狀動脈疾病、心力衰竭和心律失常

IPF與多種心血管并發癥有關,如冠狀動脈疾病(coronary artery disease,CAD)、心力衰竭(heart failure,HF)和心律失常(如心房顫動)等,IPF患者的CAD和HF患病率顯著高于非IPF患者[43],因心血管疾病死亡的比例也不容忽視。一項42名IPF患者的尸檢研究顯示,21%的患者死于心血管疾病[44]。由于IPF患者常規使用HRCT作為其診斷的工具,使得冠狀動脈疾病檢出率較高,Nathan等人[45]已經證實HRCT對存在中度至重度冠狀動脈鈣化的冠心病患者的診斷有較高的敏感度和特異度。而關于IPF心血管并發癥的高發病率原因與IPF和CAD患者擁有共同的危險因素(包括吸煙、衰老有關)相關,當前多項研究揭示了結締組織生長因子(connective tissue growth factor,CTGF)可通過不同的分子途徑誘導肺纖維化,IPF患者的成纖維細胞過度表達CTGF[46],CTGF在心臟中也具有誘導冠狀動脈內狹窄的作用[47],該生長因子的存在或影響了IPF患者心血管合并癥的發生,為IPF的治療提供新的靶點。總之,在IPF患者中早期檢測到心血管疾病是能有效的改善該患者群體的預后。

3 IPF合并胃食管反流病

IPF與胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease,GERD)是相關的,Baqir等人[48]發現IPF 患者發生 GERD 的幾率比對照組高 1.78 倍,兩者之間相互影響,加重彼此的嚴重程度[49],IPF患者的食管上括約肌壓力降低導致其食管清除率降低,較非IPF患者更易暴露于酸的環境下,這可能是IPF合并GERD的機制,但還需要更多的研究去證實[50]。由于GERD患者缺乏典型癥狀導致難以診斷,合并IPF的患者診斷更是受到挑戰,超過40%的患者沒有反流、燒心等癥狀,或者表現為食管外癥狀,與肺部癥狀相混淆。因此,應對有疑似表現的IPF 患者行pH監測以明確診斷。治療方面,質子泵抑制劑不僅能夠改善GERD相關表現,還具有能穩定或改善肺功能、減少IPF急性發作、降低住院率、延長無肺移植患者生存期等益處,更值得注意的是,一些研究認為質子泵抑制劑具有直接抑制肺組織內成纖維細胞增殖而減輕肺纖維化的功能,為肺纖維化的治療提供了新的思路[51],而用胃底折疊術的方式改善IPF合并GERD患者癥狀的方法已經研究證實對肺功能無明顯益處[52],還需更多研究去探索更為合適的治療方式,IPF與GERD的關系不可忽視。

三、總結與展望

IPF是一種局限于肺部的進行性致纖維化疾病,由于衰老、煙霧暴露及遺傳易感性的相互作用常導致有加重臨床癥狀及惡化生存率的合并癥出現,這些肺內及肺外相關疾病共存可對IPF患者的各項參數產生不同程度的負面影響,嚴重惡化了IPF患者的預后。基于以上,在IPF患者整個治療期間,除本科室臨床醫師,各科室醫師應頻繁交流并多方面汲取治療意見,加強對患者的健康宣教,及時調整治療計劃,仔細診斷和治療合并癥可能是優化IPF患者生存率的絕佳機會,也能實現對IPF患者更全面的管理,但在闡明IPF及其合并癥的具體機制方面還需要更多的臨床研究,以便為IPF患者的規范化診療提供更多的依據。