慢性阻塞性肺疾病合并冠心病患者可溶性晚期糖基化終產物受體的初步研究

李秀業 劉領 楊霽 趙惠敏 薛兵

慢性阻塞性肺疾病[1-3](chronic obstructive pulmonary diease,COPD)與冠狀動脈性心臟病(coronary heart disease,CHD)同為臨床上兩大常見疾病,二者存在一定的相關性。COPD是以不完全可逆的氣流受限為特征的慢性肺部和全身炎癥疾病[2],而近來的研究認為多種心血管疾病也是由炎性因子所誘發的慢性低度炎癥[4-5]。心血管疾病是COPD最重要和最常見的合并癥[2,6-10],而心血管事件也成為慢性阻塞性肺疾病的重要死亡原因之一。目前多篇文獻研究表明,可溶性晚期糖基化終產物受體(soluble receptor for advanced glycation end-products,sRAGE)與氧化應激及炎癥緊密相關,可能與冠心病、COPD均有關聯[11-14]。本研究旨在通過研究COPD合并冠心病患者血中sRAGE的變化情況,及其與第一秒用力呼氣容積占預計值百分比(FEV1%)的相關性,探討其潛在的臨床價值。

資料與方法

一、研究對象

選取2018年1月—2020年1月北京市垂楊柳醫院呼吸科病房收治的COPD合并冠心病患者40例(合并冠心病組),同時選取病房收治的COPD患者40例(單純COPD組),另選取同期同年齡段健康體檢患者30例(對照組)。納入標準: COPD及冠心病的診斷標準參考中華醫學會制定的診治規范中的標準。(1)年齡大于40歲,且必須符合《慢性阻塞性肺疾病基層診療指南(2018年)》中的COPD診斷標準:吸入支氣管擴張劑后FEV1/FVC<70%并排除其他引起肺功能異常的疾病[15]。(2)臨床上診斷符合中華醫學會心血管病學分會介入心臟病學組等制定的《穩定性冠心病診斷與治療指南》的診斷標準:既往冠脈造影或冠脈CT檢查明確冠心病診斷[16]。排除標準:(1)精神異常、認知障礙或拒絕檢查者。(2)存在嚴重腦血管、肝腎功能衰竭、意識障礙、腫瘤等疾病者。(3)患有其他需要診斷、干預或治療的慢性呼吸系統疾病者。(4)既往有內分泌代謝疾病者。本研究獲得患者的知情同意及醫學倫理委員會的批準(2018-005KY)。

二、方法

1 一般資料收集 合并冠心病組患者40例,男21例(52.5%),女19例(47.5%),平均年齡(70.08±8.88)歲,體質量指數(BMI)(23.36±2.03) kg/m2,其中合并肺心病患者12例;單純COPD組患者40例,男22例(55%), 女18例(45%),平均年齡(68.25±9.67)歲,BMI( 23.90±2.83) kg/m2,其中合并肺心病患者11例;對照組30例,男14例(46.7%),女16例(53.3%), 平均年齡(66.85±6.86)歲,BMI(23.15±2.28) kg/m2;三組患者的年齡,性別,吸煙史及BMI比較差異無統計學意義(P>0.05)。合并冠心病組和單純COPD組中合并肺心病患者比較差異無統計學意義(P>0.05)。

2 肺功能檢測 所有受試對象休息30 min后在醫師指導下測定肺功能,合并冠心病組及單純COPD組以出院前肺功能結果為準,對照組以當日肺功能為準。應用支氣管舒張劑后測定肺功能,以FEV1/FVC<70%定義為氣流受限。肺功能檢查應用MicroLab 3500 Spirometer肺功能儀(英國)完成,質控達到美國胸科協會(American thoracic society,ATS)標準。

3 血漿 sRAGE濃度測定 所有受試者早晨空腹采肘靜脈血5mL,3000 r/min離心10分鐘,分離血漿放置于-80℃超低溫冰箱內保存準備待測。應用酶聯免疫吸附法測定所有患者sRAGE濃度,檢測試劑盒購于美國R&D公司,檢測流程嚴格依照試劑盒操作進行測定。

三、統計方法

結 果

一、合并冠心病組、單純COPD組與對照組肺功能水平比較

合并冠心病組和單純COPD組FEV1/FVC水平、FEV1%明顯低于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。合并冠心病組FEV1/FVC水平、FEV1%與單純COPD組相比明顯下降,差異有統計學意義(P<0.05),詳(見表1)。

表1 合并冠心病組、單純COPD組與對照組肺功能水平比較

二、合并冠心病組、單純COPD組及對照組sRAGE水平比較

合并冠心病組和單純COPD組血漿sRAGE水平明顯低于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。合并冠心病組血漿sRAGE水平與單純COPD組相比明顯下降,差異有統計學意義(P<0.05),詳(見表2)。

表2 合并冠心病組、單純COPD組及對照組sRAGE水平比較

三、sRAGE與FEV1%水平的相關性

直線相關性分析顯示合并冠心病組、單純COPD組sRAGE與FEV1%呈正相關(r值為0.637、0.519,P=0.013、0.008)。對照組sRAGE與FEV1%無直線相關性(r值為0.246,P=0.252)。

討 論

COPD與CHD是嚴重影響患者生活質量和生命健康的兩種疾病,在世界范圍內有著很高的患病率。COPD目前不僅被認為是與肺相關的炎癥,其作用更涉及全身。有學者發現,COPD病人存在較高的CHD發病率。另外,在心血管疾病中約20%發生氣流受限。臨床上COPD與CHD這兩種疾病經常合并存在。這些均表明COPD和心血管疾病關系密切[6-10]。晚期糖基化終產物受體(receptor for advanced glycationendproducts,RAGE)及其配體相互作用形成配體-RAGE軸,激活胞內多條信號通路,與COPD及冠心病的發生和發展相關。它與結合配體激活p38絲裂原活化蛋白激酶、核轉錄因子-κB等細胞信號轉導途徑,參與炎癥反應過程。sRAGE是血漿和組織中一種特殊的RAGE亞型,與RAGE競爭結合其配體,抑制RAGE的作用[12,14]。RAGE的配體HMGBl、S100均為重要的炎癥因子[17-19],配體與細胞表面RAGE結合后致細胞持續活化并促進下游基因轉錄激活活性氧簇、絲裂原活化蛋白激酶等多種胞內信號,隨之黏附分子(細胞間黏附分子、血管細胞黏附分子)、NF-κB及細胞因子(TNF-α、IL-lα、IL-6、IL-8、組織纖溶酶原激活物等)被激活,NF-κB又可與RAGE啟動子結合促進RAGE的轉錄,黏附分子則介導中性粒細胞和巨噬細胞募集,從而放大炎癥反應,而sRAGE中止了上述作用。

近年來,國內外關于血漿sRAGE在COPD及冠心病中有很多研究。sRAGE可作為心血管疾病中配體-RAGE軸過度活躍的生物標記,甚至對動脈斑塊形成有一定的提示作用,可能是心血管疾病的一個有效的生物標記物,并且可能是預防和治療動脈粥樣硬化的潛在靶點。sRAGE在COPD的表達也證明sRAGE水平的變化與特定的疾病如肺氣腫的進展,甚至發展有關,且sRAGE與FEV1%預測值密切相關[14]。但是血漿sRAGE在COPD合并冠心病患者的研究報道極少,因此,本研究檢測了慢性阻塞性肺疾病合并冠心病患者血中sRAGE的變化情況。本研究結果顯示,與對照組相比,合并冠心病組和單純COPD組血漿sRAGE水平明顯下降;合并冠心病組血漿sRAGE水平明顯低于單純COPD組,差異有統計學意義。直線相關性分析顯示合并冠心病組sRAGE與FEV1%呈正相關,表明血漿sRAGE有可能與COPD合并冠心病患者的病情嚴重程度相關,血漿sRAGE濃度越低,提示COPD合并冠心病患者的病情更嚴重,對病情的判斷有一定的幫助。

COPD合并冠心病患者血漿中sRAGE水平明顯下降的原因可能有以下幾個方面:(1)sRAGE在系統性炎癥的發生發展中起重要作用:目前認為sRAGE通過其結構特點在系統性炎癥的發生發展過程中起著重要作用。它能與RAGE競爭配體起到細胞外“誘餌受體”的作用,從而阻斷信號繼續傳到胞內激活放大炎癥反應。(2)文獻表明在COPD患者中RAGE和RAGE配體的表達是增加的[14]。有學者發現,與沒有COPD的吸煙者及從不吸煙者相比,吸煙的COPD患者在支氣管壁的黏膜和平滑肌層以及肺泡巨噬細胞里RAGE和HMGB1的表達是增加的,RAGE和HMGB1被證明共定位在這些細胞或組織,這與增加RAGE的功能激活信號一致[20-21]。我們的結果與其他研究提供的COPD降低sRAGE的證據相印證。有研究顯示穩定期的COPD患者sRAGE進一步降低[22]。大樣本臨床實驗[23]證實相對于COPD恢復期,急性加重期sRAGE會減少,并與肺功能損害呈正相關。此外,他們發現,合并嚴重肺氣腫或慢性肺心病的COPD受試者與僅患COPD者相比,sRAGE大大降低。在某些RAGE配體如血清淀粉樣蛋白(SAA)升高的背景下,在穩定的COPD和COPD急性加重期sRAGE也是減少的[14]。(3)sRAGE的研究顯示其在循環中的異?？梢鹦难芗膊?例如動脈粥樣硬化等的發生發展[24-25]。在動物實驗中也證實了sRAGE在動脈粥樣硬化中的作用[13,26]。另外,在臨床試驗中發現冠心病患者血漿中sRAGE水平相對于健康志愿者明顯降低,并且證實了無糖尿病的男性患者中血漿sRAGE水平和冠脈疾病之間呈現負相關[24,27]。此外,有研究證實sRAGE與頸動脈粥樣硬化和內膜中層厚度(IMT)獨立相關[28-29]。以上這些方面可能造成了COPD合并冠心病患者血漿中sRAGE水平明顯下降。

綜上所述,COPD合并冠心病患者血漿中sRAGE呈低表達,其有可能反映COPD合并冠心病的患者的肺功能損害程度,檢測COPD合并冠心病患者sRAGE有一定的臨床意義,對病情的嚴重程度判斷有一定的幫助。本研究為單中心研究,并且樣本量較小是本文的不足之處。