以肺部彌漫性病變為特征的肺癌疾病進展1例

李俏 張曉輝 雷偉

肺癌是全球死亡率最高的惡性腫瘤,近年來我國肺癌的發生率存在明顯上升趨勢。定期隨訪與評估是監控病情的重要手段,近期我科收治了1例肺癌患者,疾病進展影像學表現為肺部彌漫性病變,因臨床和影像學特征不典型,類似肺部感染或其他疾病而延遲診斷或誤診,從而延誤治療,現對本病例報告如下。

病例資料

患者,男性,66歲,因“間斷咳嗽3年余,胸悶伴乏力1月”于2022年7月7日入院。患者3年余前因咳嗽就診當地醫院,發現兩肺占位性病變,就診于上海某三甲醫院行肺組織穿刺活檢明確診斷為肺惡性腫瘤,病理類型為腺癌,分期為T4N2M1a IVa期,驅動基因檢測示ALK基因突變,予以克唑替尼治療。于2018年12月10日、2019年7月12日行雙側肺癌射頻消融術。2020年12月15日復查胸部CT后,評估為疾病進展,更換藥物為阿來替尼抗腫瘤治療。后定期評估胸部CT示病變穩定(其中2022年3月5日胸部CT見圖1～4)?；颊?個月前無明顯誘因出現胸悶、乏力,2022年6月11日外院復查胸部CT示雙肺多發斑片狀、結節團塊狀高密度影,兩肺多發小結節,雙肺炎性滲出影。有吸煙史800年支。?？撇轶w:雙肺叩診清音,雙肺呼吸音清,未聞及明顯干濕性啰音及胸膜摩擦音。

圖1 2022年3月5日胸部CT肺窗示左肺上葉團片狀實性病變 圖2 2022年3月5日胸部CT縱隔窗示左肺上葉病灶少許實變影 圖3 2022年3月5日胸部CT肺窗示右肺中葉團片狀實性病變,鄰近支氣管略擴張 圖4 2022年3月5日胸部CT縱隔窗示病灶實變伴粘連性不張

根據患者胸部影像學表現,分析病變可能的原因有:患者使用靶向藥物治療,先后使用克唑替尼及阿來替尼治療,是否存在藥物相關性肺損傷?患者病情進展迅速,影像學呈彌漫性病變,病變周圍滲出影,是否為感染所致?一些間質性肺疾病,也可以有類似的影像學表現;此外,患者有腫瘤病史,是否為腫瘤進展所致?基于以上考慮,因不排除感染性病變可能,立即給予頭孢地嗪抗感染治療。同時相關檢查結果示:血常規:白細胞計數 5.9×109/L;C-反應蛋白 9.24 mg/L↑;腫瘤標志物異常結果:CA125 91.7 U/mL↑, CA72-4 17.8 U/mL↑;抗核抗體滴度 1:100,pANCA陰性,cANCA陰性,抗腎小球基底膜抗體陰性;痰培養陰性;G/GM試驗陰性。因腫瘤進展及其他病變不能排除,抗感染治療期間完善支氣管鏡檢查,送檢支氣管肺泡灌洗液病原學宏基因二代測序陰性。于2022年7月14日復查胸部CT,患者雙肺多發的結節狀、斑片狀高密度影未見明顯吸收(見圖5～8)。于2022年7月17日,右肺上葉前段TBLB病理結果提示為腺癌(見圖9),明確病變性質為腫瘤疾病進展?；颊唧w能狀態評分1分,于2022年7月26日、2022年8月17日給予靜脈化學治療,治療方案為:培美曲塞900mg+卡鉑400mg。2022年9月8日復查胸部CT示雙肺多發結節狀、斑片狀高密度影較前明顯吸收(見圖10～13)。

圖5 2022年7月14日胸部CT肺窗示雙肺上葉結節狀、團塊狀高密度影,病灶較2022年3月5日胸部CT明顯增大 圖6 2022年7月14日胸部CT縱隔窗示雙肺上葉實變影,雙側胸膜增厚 圖7 2022年7月14日胸部CT肺窗示右肺中葉病灶范圍較2022年3月5日胸部CT明顯增大,雙肺下葉新發結節狀、團塊狀高密度影,內部可見多發囊腫空泡及支氣管充氣征 圖8 2022年7月14日胸部CT縱隔窗示雙肺廣泛滲出實變影,雙側胸膜增厚

圖9 (右肺上葉前段肺組織)纖維組織中見腺樣結構,結合免疫組化結果,符合腺癌。免疫組化結果:CK7(+)、TTF-1(+)、Naspsin A(+)、CK5/6(-)、P40(-)、P63(-)、Ki-67(+,5%)(HE×40)

圖10 2022年9月8胸部CT肺窗示經2個療程抗腫瘤化學治療后雙肺上葉結節狀、團塊狀高密度影較2022年7月14日明顯吸收 圖11 2022年9月8胸部CT縱隔窗示雙肺上葉無明顯滲出影 圖12 2022年9月8胸部CT肺窗示右肺中葉及雙肺下葉結節狀、團塊狀高密度影較2022年7月14日明顯吸收 圖13 2022年9月8胸部CT縱隔窗示右肺中葉及雙肺下葉少許實變影,胸膜無明顯增厚,滲出影較2022年7月14日明顯減少

討 論

在中國,肺癌的發病率和死亡率均位于惡性腫瘤中的首位。非小細胞肺癌疾病進展的影像學多在原發病變基礎上增大,實體瘤療效評價標準 (RECIST)1.1版定義的疾病進展:目標疾病進展的總和增加20%,并且絕對增加5mm,防止在病灶非常小的情況下過度定義疾病進展[1],但本例病情進展患者肺部影像學表現不典型,呈彌漫性病變,評估困難,在診療過程中需要與肺部感染性疾病、藥物相關性肺損傷、間質性肺疾病等疾病相鑒別,以免誤診。

其中,肺部感染性病變炎癥相關指標常增高,經抗感染治療后多可完全或部分吸收,本例患者經經驗性抗感染治療后影像學未見好轉,相關病原學檢測:痰培養陰性、G/GM試驗陰性、支氣管肺泡灌洗液病原學宏基因二代測序陰性,考慮感染的可能性小。但病原學二代測序存在一定局限性,如對胞內菌及有細胞壁的真菌檢測受限[2],仍需排除部分真菌性肺炎及特殊致病菌感染相鑒別。同時,由于真菌性肺炎影像學表現多樣,可表現為肺炎樣改變及彌漫性間質性病變[3],必要時可以借助血清學實驗、真菌抗原和菌體成分檢測、病理學檢查、鏡檢及培養等技術進行檢測。其他彌漫性肺疾病,如:朗格漢斯組織細胞增多癥、肺淋巴管平滑肌瘤病、淋巴細胞性間質性肺炎、Birt-Hogg-Dubé綜合征、肺泡蛋白沉積癥等也需要與本例患者的影像學改變鑒別,需結合患者病史、個人史、家族史、病理學結果、免疫組化結果、特殊染色結果等進行鑒別診斷。

對于非小細胞肺癌Ⅳ期的藥物治療,靶向藥物已成為非鱗狀細胞肺癌驅動基因陽性且不伴耐藥基因突變的一線治療,根據國內外相關指南推薦[4-6],本例患者在定期復查評估中發現疾病進展,考慮克唑替尼耐藥可能,遂更換藥物為阿來替尼治療。本例患者更換治療方案約6個月后,在評估發現肺彌漫性病變,結合患者用藥史,ALK-TKIs所致的肺損傷成為本例患者鑒別診斷的重點,常與腫瘤進展及其他疾病混淆。ALK-TKIs所致的肺損傷在臨床報道較少,相關研究顯示非小細胞肺癌患者ALK抑制劑相關肺炎發病率的系統回顧及薈萃分析顯示其全球發病率低[7-13]。國外一項回顧性研究示,7例ALK-TKIs相關肺損傷患者發生在用藥后9天到531天不等,胸部CT示6名患者表現為機化性肺炎,1名患者為過敏性肺炎[7]。另一項關于在117例克唑替尼相關的間質性肺疾病患者的回顧性研究顯示,41.9%的患者在服用克唑替尼4周內發病, 69.2%的患者在8周內發病,這些患者中27.4%的患者表現為彌漫型肺泡損傷,46.2%的患者不伴有彌漫型肺泡損傷表現(其中9.3%表現為肺水腫)[9]。本例患者最終經病理證實為腫瘤疾病進展。

此病例肺癌疾病進展表現為彌漫型肺癌或肺炎型肺癌,給臨床診斷帶來挑戰,相關研究中提到,通過術后病理確診的肺癌患者中,只有8.9%的患者CT表現為炎癥改變,這些患者大多數為腺癌[14]。肺炎型肺腺癌的影像學以斑片狀影及磨玻璃影為主,常累及雙肺或單側肺的多個葉段,病變以肺外帶及近胸膜下多見[15],多發性囊性改變和空洞在肺炎型肺癌中也較常見[16],呈肺炎樣改變,極易誤診。相關研究根據病變范圍是否大于50%,對局限性肺炎型肺腺癌與彌漫性肺炎型肺腺癌進行對比研究,結果顯示胸膜牽拉在前者中更常見,小葉間裂膨出、空泡征、血管造影征、合并結節、胸腔積液和淋巴結病變在后者更常見,前者最常見的組織學類型為腺泡主導型,而后者為侵襲性粘液腺癌[17]。由于缺乏特異性表現,尤其是在肺腫瘤評估時出現,常常被誤診為感染性疾病、間質性肺疾病及其他疾病[18],彌漫型肺癌也可能進展為急性呼吸窘迫綜合征,增加診斷挑戰性,并可能導致延遲診斷和治療,如病情允許,建議盡早行病理學檢查明確病變性質。

綜上所述,在腫瘤治療過程中,需定期復查胸部影像學改變,肺癌疾病進展胸部影像學表現為彌漫性病變的病例較少見,在診療過程中需鑒別診斷,以免延誤診治,如考慮腫瘤疾病進展可能,排除禁忌證后可以完善病理學檢查。通過本病例的分享,供臨床醫師學習,拓展診療思路,以提高肺癌的臨床診療水平。