結外鼻型NK/T細胞淋巴瘤患者中樞受累風險評分模型的建立與驗證

孫振昌,王浩人,許多,付曉瑞,姚志華,張明智

(1.鄭州大學第一附屬醫院 腫瘤科,河南 鄭州 450052;2.河南省腫瘤醫院 淋巴乳腺綜合內科,河南 鄭州 450000)

結外鼻型NK/T細胞淋巴瘤(extranodal natural killer/T cell lymphoma,nasal type,ENKTL)是一種主要發生在亞洲和中南美洲國家的侵襲性非霍奇金淋巴瘤[1]。其主要累及鼻腔、韋氏環,靠近中樞神經系統(central nervous system,CNS),具有中樞侵犯的潛在風險,但患者較短的生存期可能掩蓋了這一趨勢。ENKTL患者中樞受累是一種嚴重且致命的并發癥,既往研究報道其發生率為1.4%～7%[2-5]。目前對于ENKTL中樞受累患者的診療無明確共識,因此早期識別高危患者并采取中樞預防措施,對提高患者預后具有重要意義。本研究通過分析與ENKTL患者中樞受累相關的危險因素,構建預測患者中樞受累風險的評分模型,以篩選可能發生中樞受累的高危患者,為早期預防和治療提供有效的臨床決策工具,有利于改善ENKTL患者的整體預后。

1 對象與方法

1.1 研究對象

訓練組納入2010年1月至2018年12月鄭州大學第一附屬醫院收治的306例ENKTL患者,驗證組納入2009年11月至2019年12月河南省腫瘤醫院收治的223例ENKTL患者。中樞受累定義為具有CNS異常癥狀的患者同時具有腦實質、脊髓的影像學占位,或腦脊液可見腫瘤細胞。納入標準:病理明確診斷為ENKTL的患者,且具有明確的中樞受累或未受累證據。排除標準:中樞受累情況不明,或僅表現出中樞異常癥狀,如頭痛、癲癇發作等,而不具有明確中樞受累證據;侵襲性自然殺傷(natural killer,NK)細胞白血病、慢性NK細胞增殖性疾病等其他NK細胞腫瘤。

1.2 研究方法

對所有患者的臨床信息進行回顧性分析,以訓練組患者資料建立中樞受累預測模型,并利用驗證組患者資料進行外部驗證,從而評價模型的區分度及有效性。收集的臨床資料包括:患者的一般情況(初診年齡、性別、B癥狀、疾病分期、中樞受累狀態、生存狀態、死亡時間),化驗結果(EB病毒DNA、乳酸脫氫酶、β2微球蛋白),組化指標[Ki-67、T細胞胞質內抗原(T cell intracytoplasmic antigen,TIA-1)、顆粒酶B、CD56]以及受累部位(中樞、鼻竇、淋巴結、骨髓、骨、腎、陰莖、睪丸、肝、肺、皮膚、腸道、乳腺、腎上腺),并計算NK細胞淋巴瘤預后指數(prognostic index of natural killer cell lymphoma,PINK)。以電話或門診隨訪患者生存狀態,訓練組患者最后隨訪時間為2021年3月,驗證組患者最后隨訪時間為2022年8月。

1.3 統計學方法

應用SPSS 22.0軟件進行統計分析。計數資料以例數和百分數(%)表示,組間比較采用χ2檢驗。利用Kaplan-Meier方法計算患者總生存時間及中樞受累后生存時間。利用訓練組患者的資料建立中樞受累預測模型。以Cox單因素分析篩選與中樞受累相關的潛在風險因素,并將有意義的因素(P<0.1)納入多因素Cox分析,采用向后條件篩選法評估中樞受累的獨立危險因素并建立預測模型,結果以風險比(hazard ratio,HR)和95%置信區間(confidence interval,CI)表示。采用反向Kaplan-Meier方法分別評估訓練組和驗證組患者中樞受累的累積發生率。將驗證組患者資料分別帶入本模型和CNS-PINK模型,采用受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線下面積(area under curve,AUC)比較不同模型的區分度。雙側檢驗,檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 訓練組及驗證組患者臨床特征

訓練組306例患者中16例(5.2%)發生中樞受累,驗證組223例患者中10例(4.5%)發生中樞受累。所有患者的臨床特征見表1。兩組患者在年齡、B癥狀發生率、β2微球蛋白數值及腎上腺受累發生率方面差異有統計學意義(P<0.05),其他參數差異無統計學意義(P>0.05)。

表1 訓練組和驗證組患者臨床特征[n(%)]

2.2 訓練組及驗證組患者生存特征

訓練組患者中位隨訪68個月,110例患者死亡,中位總生存期(overall survival time,OS)未達到。至最后隨訪日期,16例中樞受累患者中11例死亡,中位OS為25個月(7～90個月),從初診至中樞受累的中位時間為17個月(0～78個月),中樞受累后中位生存期4個月(0～27個月),其中1例患者在初診時確診中樞受累。

驗證組患者中位隨訪62個月,39例患者死亡,中位OS未達到。至最后隨訪日期,10例中樞受累患者中5例死亡,中位OS為81個月(8～145個月),從初診至中樞受累的中位時間為11個月(0～93個月),中樞受累后中位生存期8個月(1～68個月),其中2例患者在初診時確診中樞受累。見圖1。

A、B為訓練組;C、D為驗證組。

2.3 中樞受累風險因素評估

將訓練組患者分為中樞受累和非中樞受累兩組,單因素Cox分析顯示(表2),Ann Arbor分期、非上呼吸消化道原發(non-upper aerodigestive tract,NUAT)型、PINK評分、顆粒酶B、特殊受累部位(骨、睪丸、腎上腺、遠處淋巴結)在兩組患者中差異具有統計學意義(P<0.05)。進一步將單因素分析篩選出的有意義變量(P<0.1)納入多因素Cox分析(表2、圖2),結果提示腎上腺受累(HR=9.225,95% CI:2.702～31.495)、NUAT型(HR=4.044,95% CI:1.187～13.776)、Ann Arbor Ⅳ期(HR=3.500,95% CI:1.103～11.107)以及CD56陰性(HR=0.229,95% CI:0.056～0.927)是中樞受累的獨立危險因素。

圖2 不同特征患者中樞受累風險比較

表2 患者中樞受累風險因子的Cox分析

2.4 中樞受累風險評分模型的構建

以4個獨立危險因素構建中樞受累風險評分模型,每個危險因素賦值1分,以表3方式計算患者總分。得分在0～1分(n=250,85.9%)的患者被認為中樞受累風險低,得分≥2分(n=41,13.4%)的患者被認為中樞受累風險高,15例患者無法計算得分。風險函數顯示兩組患者的中樞受累風險差異有統計學意義(P<0.001)。見圖3。

A為訓練組;B為驗證組。

表3 中樞受累風險評分模型計算方式及風險分組

為驗證該模型的區分度,將驗證組患者數據帶入模型。其中低風險組患者164例(73.5%),高風險組患者15例(6.7%),44例患者無法計算得分,兩組患者的CNS受累風險差異有統計學意義(P<0.05)。見圖3。進一步將驗證組患者的數據代入本模型及CNS-PINK模型,結果顯示本模型的AUC值為74.082 8,高于CNS-PINK模型的AUC值(59.530 5)(圖4)。

圖4 ROC曲線顯示模型預測能力不劣于CNS-PINK模型

3 討論

ENKTL中樞受累發病率低,病程呈高度侵襲性,患者預后極差,對于該病的有效診療手段也尚不明確[6]。因此,早期識別與預防可能是目前最有效的改善該類患者預后的措施。Kim等[7]于2020年構建CNS-PINK預測模型,提出PINK中高危組及結外受累部位≥2與ENKTL中樞侵犯相關。將驗證組患者數據帶入本研究建立的模型及CNS-PINK模型,AUC分別為74.082 8和59.530 5,表明本研究所建模型的診斷效能不劣于CNS-PINK模型。CNS-PINK模型納入患者主要基于SMILE或SMILE樣方案,而本研究納入的患者主要采用DDGP方案[8],方案中甲氨蝶呤的加入與不加入可能對中樞受累患者的臨床特點產生影響,從而造成模型結果的差異。

本研究建立模型納入4個中樞受累的獨立風險因素,分別是腎上腺受累、NUAT型、Ann Arbor Ⅳ期以及CD56陰性。既往研究中一些特殊受累部位與淋巴瘤患者的中樞受累具有高度相關性,針對彌漫大B細胞淋巴瘤的研究提出腎上腺受累是中樞受累的高危因素[9],本研究中腎上腺受累同樣被認定為ENKTL患者中樞受累的獨立危險因素,這可能與腫瘤細胞的組織偏好性相關,但具體機制尚不清楚。而NUAT型和Ann Arbor Ⅳ期與更晚期且惡性的疾病相關,當腫瘤細胞數量更多,且具有更高侵襲性時,可能更容易侵襲中樞。此外,雖然ENKTL多為CD56陽性,但少數病例也可表現為CD56陰性,該類腫瘤細胞可能來源于細胞毒性T細胞[10],但其與中樞受累的相關機制尚不明確。

本研究的局限性在于:(1)本研究為回顧性研究,可能存在選擇偏倚,需要前瞻性驗證;(2)由于發病率極低,納入的中樞受累患者人數有限,需要更多樣本以評估其實用性;(3)細胞遺傳學和分子生物學數據可能對中樞受累的發生及治療具有指導作用,但本研究缺乏相關數據。盡管如此,本研究基于ENKTL患者的各項臨床數據建立中樞受累風險的預測模型應用方便,易于推廣,也是國內首個針對ENKTL中樞受累的預測模型,有較高的臨床適用性。

4 結論

腎上腺受累、NUAT型、Ann Arbor Ⅳ期以及CD56陰性與ENKTL患者中樞受累高度相關,基于此建立的臨床預測模型有助早期識別高危患者,為臨床治療決策提供理論依據,從而改善患者預后。