釓塞酸二鈉增強MRI對混合型肝細胞癌-膽管癌與肝細胞癌的鑒別診斷價值

肖紅,韓鼎盛,張嵐

(1.鄭州市第九人民醫院 MRI科,河南 鄭州 450000;2.河南中醫藥大學第一附屬醫院 MRI科,河南 鄭州 450000)

原發性肝癌(primary hepatic carcinoma,PHC)包括肝細胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)、肝內膽管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma,ICC)和混合型肝細胞癌-膽管癌(combined hepatocellular-cholangiocarcinoma,cHCC-CCA)。HCC是PHC中最常見的類型,而cHCC-CCA僅占PHC的0.4%～14.2%[1]。兩者的發病率不僅存在明顯差異,其治療方式與預后也顯著不同。肝移植、射頻消融(radiofrequency ablation,RFA)以及肝動脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)等治療方案常用于HCC患者,以手術切除為主的綜合治療是cHCC-CCA的首選方法,但其預后較差,5 a生存率僅為15%[2-4]。早期準確鑒別cHCC-CCA與HCC對于制定個體化治療方案和預測預后具有重要的臨床意義。然而,cHCC-CCA在病理組織學上同時包含HCC和膽管癌(cholangiocarcinoma,CCA)2種成分,其生物學行為和影像學表現與HCC存在重疊,因此鑒別診斷較為困難[1,5]。釓塞酸二鈉(gadolinium ethoxybenzyl diethylenetriamine pentaacetic acid,Gd-EOB-DTPA)作為肝細胞特異性對比劑,兼具肝細胞特異性和非特異性細胞外間隙對比劑的特性,可同時提供多期動態增強和肝膽期(hepatobiliary phase,HBP)圖像,從而提高PHC的診斷與鑒別診斷的準確性[6]。因此,本研究旨在探討采用Gd-EOB-DTPA增強MRI聯合腫瘤標志物對cHCC-CCA與HCC的鑒別診斷價值,為臨床診斷和治療提供參考依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象

收集2019年2月至2022年9月于鄭州市第九人民醫院或河南中醫藥大學第一附屬醫院診治并經病理證實的cHCC-CCA與HCC患者的臨床及影像資料。(1)納入標準:①單發病灶;②術前接受Gd-EOB-DTPA增強MRI檢查;③Gd-EOB-DTPA增強MRI檢查后1～2周內手術切除,病理證實為cHCC-CCA或HCC;④首次發病,確診前未采取過任何相關治療(TACE、RFA、新輔助放化療等);⑤具有完整的臨床及影像資料。(2)排除標準:①圖像不清晰或偽影較大;②肝功能較差,Child-Pugh C級。最終納入133例患者。cHCC-CCA組51例,其中男40例,女11例,年齡30～85(57.12±9.01)歲。HCC組82例,其中男62例,女20例,年齡34～87(59.06±8.46)歲。本研究獲得醫院醫學倫理委員會的批準,患者均簽署知情同意書。

1.2 設備與方法

采用荷蘭Philips Ingenia 3.0 T磁共振掃描儀及Siemens Avanto 1.5 T磁共振掃描儀,檢查前空腹6 h以上,并進行嚴格的呼吸和屏氣訓練。掃描的序列依次為以下。(1)快速自旋回波T2WI冠狀位,重復時間(repetition time,TR)=582 ms,回波時間(echo time,TE)=80 ms,層厚6 mm,矩陣276×251。(2)快速自旋回波T1WI同反相位,TR=10 ms,TE=2.3 ms,層厚6 mm,矩陣268×176。(3)T1WI動態增強掃描,Gd-EOB-DTPA的注射劑量為0.025 mmol·kg-1,速率為1 mL·s-1,注射完畢后用20 mL生理鹽水沖洗。采集動脈晚期(15～20 s)、門脈期(60 s)、移行期(3 min),TR=3.1 ms,TE=1.06 ms,層厚5 mm,矩陣180×200。(4)快速自旋回波T2WI,TR=582 ms,TE=80 ms,層厚7 mm,矩陣276×251。(5)擴散加權成像(diffusion-weighted imaging,DWI),b值取0和800 s·mm-2,TR=764 ms,TE=65 ms,層厚7 mm,矩陣132×114。(6)T1WI-HBP(15～20 min),TR=3.2 ms,TE=1.10 ms,層厚4 mm,矩陣200×200。

1.3 圖像分析

所有圖像均由2名具有10 a以上肝臟MRI診斷經驗的MRI室診斷醫生通過圖片存儲與傳輸系統(picture archiving and communication system,PACS)工作站在不知曉病理結果的情況下共同閱片診斷,意見不一致時由第3位具有20 a經驗的高年資醫生進行判斷。評估病灶如下指標。(1)一般特征:病灶位置(肝左葉、肝右葉及肝尾狀葉)、形狀(不規則、圓形及類圓形)、最大徑(2名醫生分別于HBP上測量病灶最大橫軸面長徑的平均值)。(2)MRI平掃特征:瘤內脂質沉積(T1WI同反相位病灶信號減低),瘤內出血(T1WI病灶呈高信號)。(3)MRI動態增強表現:動態強化方式為典型的“快進快出”模式(動脈期非環形強化同時門脈期非周邊廓清)。(4)動脈期強化特征:非環形強化或環形強化(腫瘤呈周邊強化,中心強化程度低于邊緣強化程度)。(5)門脈期強化特征:非周邊廓清或周邊廓清(病灶周邊出現相對于中心較低的信號環)。(6)包膜征:門脈期或移行期病灶邊緣的高信號強化環。(7)馬賽克征:病灶內部隨機分布的結節和分隔,其形狀、信號、強化程度等均不相同,瘤周灌注異常。(8)表觀彌散系數(apparent diffusion coeffecient,ADC):在b值=800 s·mm-2的ADC圖中,采用大小約20 mm2圓形感興趣區(region of interest,ROI)測量ADC值(避開病灶內出血、囊變等,每個病灶測量3次,取兩位醫生測量值的平均值)。(9)靶征:HBP靶征和/或DWI靶征,HBP靶征定義為病灶中央呈高信號,周圍呈低信號;DWI靶征定義為DWI病灶中央呈低信號,邊緣呈高信號且對應的圖病灶中央呈高信號,邊緣低信號[7]。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 臨床資料

糖類抗原(carbohydrate antigen 19-9,CA19-9)升高多見于cHCC-CCA組(P<0.05)。兩組患者性別、年齡、甲胎蛋白(alpha-fetoprotein,AFP)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)水平及乙肝肝硬化比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 臨床資料及MRI影像特征的logistic 回歸分析

單因素logistic回歸分析結果顯示,CA19-9升高、腫瘤出血、動態強化方式、動脈期強化特征、門脈期強化特征、延遲性中央強化、馬賽克征及靶征為鑒別cHCC-CCA與HCC的影響因素(P<0.05)。兩組病灶位置、病灶形狀、病灶最大徑、瘤內脂質沉積、包膜征、異常灌注和腫瘤的ADC差異無統計學意義(P>0.05)。將上述差異有統計學意義的變量納入二元logistic回歸分析,結果顯示:CA19-9升高、動脈期環形強化及靶征是鑒別cHCC-CCA與HCC的獨立預測指標(P<0.05)。見表2和圖1、2。

男,57歲,肝S8段cHCC-CCA,AFP 257 μg·L-1,CA19-9 48 IU·mL-1;A為T2WI呈稍高信號;B為動脈期呈環形強化;C為門脈期邊緣廓清;D為HBP病灶呈低信號;E為DWI呈靶征改變;F為病理診斷為cHCC-CCA(HE 400×)。

男,76歲,肝S3段HCC;AFP 146 μg·L-1,CA19-9 16 IU·mL-1。A為T2WI呈稍高信號;B為動脈期不均勻強化;C為門脈期強化程度減低;D為HBP呈低信號;E為DWI呈高信號;F為病理診斷為HCC(HE 400×)。

表2 cHCC-CCAA與HCC臨床指標和影像學征象logistic回歸分析

2.3 診斷價值

Delong檢驗顯示,結合CA19-9升高、動脈期環形強化、靶征的聯合模型較獨立指標可提高診斷效能(Z=4.601、5.236、3.762,P均<0.001)。見表3、圖3。

表3 獨立指標及聯合模型預測cHCC-CCA的診斷效能

3 討論

盡管cHCC-CCA的發病率非常低,但由于cHCC-CCA腫瘤內HCC和CCA 2種成分所占比率不同,其影像學表現與HCC或CCA均有交叉或重疊。實際臨床工作中,cHCC-CCA常常被誤診為HCC[5,8]。Gd-EOB-DTPA增強MRI在PHC的診斷及HCC高危人群篩查方面具有顯著的臨床價值,同時對于肝臟局灶性良性病變(如肝局灶性結節增生、肝臟異常灌注區等)的診斷也具備重要價值。注射Gd-EOB-DTPA可得到類似常規的動態增強MRI圖像,15～20 min后,50%的Gd-EOB-DTPA可通過正常肝細胞膜上的有機陰離子轉運多肽1B3被正常肝細胞吸收,從而獲得反映肝細胞功能的HBP圖像[6,8-9]。研究表明,血清腫瘤標志物AFP、CA19-9在PHC的診斷及預后評估中具有重要作用,但其特異性較低,因此臨床診斷效能有限[10]。

本研究單因素logistic回歸分析結果顯示,CA19-9升高、腫瘤出血、動態強化方式、動脈期強化特征、門脈期強化特征、延遲性中央強化、馬賽克征及靶征是鑒別cHCC-CCA與HCC的影響因素。本研究cHCC-CCA組中49.02%(25/51)的患者較HCC患者表現出更高的CA19-9水平。這與Schizas等[11]研究一致,提示CA19-9水平升高與cHCC-CCA腫瘤內CCA的比率密切相關。腫瘤出血是預后不良的指標,通常與腫瘤的生長及轉移相關[12]。本研究中cHCC-CCA組患者的腫瘤出血比率低于HCC組。在LI-RADS中,“快進快出”為HCC的典型動態增強強化方式,本研究中49.02%(25/51)的cHCC-CCA患者與76.83%(63/82)的HCC患者表現為典型的“快進快出”,HCC組“快進快出”強化方式的出現概率高于cHCC-CCA組。cHCC-CCA腫瘤的動態增強掃描可反映HCC和ICC 2種成分各自的強化特征,因此強化方式以混合強化和漸進性強化為主,與覃淑萍等[13]的研究基本一致。

LI-RADS中將缺乏HCC特異征象但可能為惡性的肝臟腫瘤歸類為LR-M,Lee等[14]研究發現LR-M腫瘤特征中門脈期周邊廓清及延遲性中央強化對cHCC-CCA與HCC的鑒別診斷具有重要意義。本研究中cHCC-CCA組分別有27.45%(14/51)、31.37%(16/51)的患者中出現門脈期周邊廓清及延遲性中央強化。上述門脈期和延遲期的表現特征與腫瘤內CCA所占比率有關。CCA多由纖維成分、細胞基質和壞死組織構成,動態增強掃描腫瘤內部強化及擴散均較緩慢,如cHCC-CCA腫瘤內CCA的占比較高,則表現為顯著的門脈期周邊廓清及延遲性中央強化[1,15-16]。

本研究多因素logistic回歸結果顯示,CA19-9升高、動脈期環形強化和HBP/DWI靶征為cHCC-CCA的獨立預測指標。三者聯合模型AUC可達0.870,具有較高的診斷能力。Zhang等[17]研究中發現,cHCC-CCA患者較HCC更易出現血清CA19-9升高,而AFP水平多為正常。吳越等[18]研究發現62.5%的cHCC-CCA患者表現為動脈期邊緣環形強化,與本文基本一致。本研究中56.86%(29/51)的cHCC-CCA患者出現DWI或HBP靶征改變,這與cHCC-CCA腫瘤病理學特征相關。cHCC-CCA內含有不同比率的CCA腫瘤成分,CCA腫瘤細胞及周圍豐富血流使病灶在HBP上外周呈低信號環,DWI呈靶樣擴散受限,而中心為纖維成分和壞死組織,引起Gd-EOB-DTPA對比劑滯留和聚集,并排泄緩慢,致病灶中心在HBP上呈稍高信號,在DWI呈低信號[19]。上述內容充分體現了Gd-EOB-DTPA增強MRI聯合CA19-9在cHCC-CCA與HCC的鑒別診斷中的臨床價值。

4 結論

Gd-EOB-DTPA增強MRI聯合腫瘤標志物可有效鑒別cHCC-CCA與HCC,結合CA19-9升高、動脈期環形強化和HBP/DWI靶征的聯合模型能提高cHCC-CCA的診斷效能。但因本研究對象為接受Gd-EOB-DTPA增強MRI檢查的cHCC-CCA與HCC患者,存在一定選擇偏倚,且本研究樣本量偏小。因此在今后的研究中應擴大資料收集范圍,以便提高研究結果的代表性。