替諾福韋聯(lián)合乙肝免疫球蛋白和疫苗阻斷乙肝病毒母嬰傳播的效果評(píng)價(jià)

覃 萍，王學(xué)燕，張陸娟，梁日容，楊海頌

（1.平南縣人民醫(yī)院產(chǎn)科，廣西 貴港 537300 ；2.廣西壯族自治區(qū)疾病預(yù)防控制中心，廣西病毒性肝炎防治研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣西 南寧 530028）

在乙型肝炎病毒（HBV）高流行區(qū)，HBV 慢性感染的主要途徑是母嬰傳播（也叫垂直傳播），即新生兒出生時(shí)感染HBV。1 ～5 歲兒童感染HBV，有40% ～60% 會(huì)變?yōu)槁愿腥荆? 歲以上兒童感染HBV，只有5% ～10% 會(huì)變?yōu)槁愿腥綶1]。因此，阻斷HBV 母嬰傳播對(duì)乙型病毒性肝炎（乙型肝炎）防控至關(guān)重要。目前，阻斷HBV 母嬰傳播的主要策略是高病毒載量乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）陽(yáng)性母親的抗病毒治療、新生兒注射高效乙肝免疫球蛋白（HBIG）和乙肝疫苗。早年拉夫米定在孕婦抗病毒治療中也發(fā)揮了重要作用，但由于耐藥問(wèn)題，目前臨床已少用或停用。據(jù)報(bào)道，替諾福韋起初用于艾滋病的抗病毒治療，它是一種新型核苷（酸）類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，由于對(duì)HBV 復(fù)制也有抑制作用，且該藥對(duì)其他核苷類藥物導(dǎo)致的HBV 耐藥變異株有效，安全性良好，對(duì)妊娠不會(huì)產(chǎn)生不良影響，因此近年來(lái)在孕婦抗HBV 治療中也得到了應(yīng)用[2]。本研究選擇我院2019 年3 月至2021 年12 月收治的80 例無(wú)癥狀HBsAg 攜帶孕婦作為研究對(duì)象，旨在分析妊娠晚期孕婦口服替諾福韋聯(lián)合新生兒主、被動(dòng)免疫對(duì)阻斷HBV母嬰傳播的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019 年3 月至2021 年12 月在我院產(chǎn)科門診進(jìn)行定期孕檢且HBV 載量＞1×106IU/mL 的80 例孕婦為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：病情符合《慢性乙型肝炎防治指南（2015 年更新版）》[3]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；血清HBsAg、乙型肝炎E 抗原（HBeAg）雙陽(yáng)性，肝功能正常，HBV 載量≥1×106IU/mL；孕婦本人及其家屬均對(duì)本研究知情同意，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他感染性疾病，如甲型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎、戊型病毒性肝炎、艾滋病、梅毒、弓形蟲(chóng)病、風(fēng)疹病毒感染、單純皰疹病毒感染等；超聲提示胎兒畸形；新生兒為低出生體重兒或有窒息情況。將孕婦分為治療組（n=50）和對(duì)照組（n=30）。治療組年齡23 ～34 歲，平均（26.53±2.31）歲；孕次1 ～3次，平均（2.21±0.30）次；對(duì)照組年齡24 ～32歲，平均（27.34±2.21）歲；孕次1 ～3 次，平均（2.01±0.23）次。兩組一般資料比較，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。本次研究方案通過(guò)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核。

1.2 方法

治療組孕婦自產(chǎn)前28～32 周開(kāi)始口服替諾福韋，且新生兒出生后6 h 內(nèi)肌內(nèi)注射高效HBIG+0、1、6個(gè)月肌內(nèi)注射乙肝疫苗，對(duì)照組孕婦不予治療，其新生兒主、被動(dòng)免疫同治療組。富馬酸替諾福韋二吡呋酯片（生產(chǎn)廠家：齊魯制藥有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20173185；規(guī)格：0.3 g/ 片）用法：口服，0.3 mg/ 次，1 次/d，不漏服，分娩后即停藥。HBIG（生產(chǎn)廠家：華蘭生物工程股份有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字S20023029 ；規(guī)格：100 IU/ 瓶）用法：在新生兒出生6 h 內(nèi)肌內(nèi)注射，100 IU/ 次。重組乙型肝炎疫苗（生產(chǎn)廠家：華北制藥金坦生物技術(shù)股份有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字S20010036；規(guī)格：10 μg/支）用法：肌內(nèi)注射，10 μg/次，分別于新生兒出生后6 h 內(nèi)、1月齡和6 月齡時(shí)注射一次。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）孕婦HBV 載量：檢測(cè)并比較治療組孕婦用藥前（孕28 ～32 周）、用藥后第6 周（孕34 ～38周）以及對(duì)照組孕婦孕28 ～32 周、孕34 ～38 周的HBV 載量。HBV 載量的檢測(cè)方法參考相關(guān)文獻(xiàn)[4]。（2）觀察兩組嬰兒的HBV 阻斷情況：于嬰兒7 ～12 月齡時(shí)取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法檢測(cè)兩組嬰兒的血清HBsAg、乙型肝炎病毒表面抗體（HBsAb），同時(shí)采用熒光定量PCR 法檢測(cè)其HBV 載量。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

計(jì)量資料：兩組間比較用t檢驗(yàn)，并以±s表示，計(jì)數(shù)資料：兩組間比較用χ2檢驗(yàn)，并以% 表示。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，統(tǒng)計(jì)軟件為SPSS 22.0。

2 結(jié)果

2.1 孕婦HBV 載量情況

兩組孕婦孕28 周前HBV 載量為2.72×106～8.99×108IU/mL。治療組用藥第6 周（孕34 ～38 周）HBV 載量顯著下降（P＜0.05），均低于1×106IU/mL；對(duì)照組（孕34 ～38 周）HBV 載量與孕28 周前相比無(wú)顯著性變化（P＞0.05）。可見(jiàn)孕28 ～32 周行抗病毒治療可將HBV 載量降至發(fā)生母嬰傳播風(fēng)險(xiǎn)閾值以下。兩組孕婦不同時(shí)間點(diǎn)的HBV 載量見(jiàn)表1。

表1 兩組孕婦不同時(shí)間點(diǎn)的HBV 載量（例）

2.2 兩組7 ～12 月齡嬰兒的HBV 阻斷情況

兩組7 ～12 月齡嬰兒的HBsAb 陽(yáng)性率相比無(wú)顯著性差異（P＞0.05）。治療組7 ～12 月齡嬰兒HBV 阻斷的成功率為100%（50/50），對(duì)照組7 ～12月齡嬰兒中有3 例HBsAg 陽(yáng)性，阻斷成功率為90%（27/30）。詳見(jiàn)表2。

表2 兩組7 ～12 月齡嬰兒的HBV 阻斷情況

3 討論

本研究主要結(jié)果是孕晚期（28 ～32 周）規(guī)范服用富馬酸替諾福韋二吡呋酯片可顯著降低HBV 載量至發(fā)生母嬰傳播風(fēng)險(xiǎn)閾值以下，明顯提高HBV 母嬰傳播阻斷成功率。根據(jù)母嬰阻斷技術(shù)指南，孕婦HBV 載量高于2×105IU/mL，建議產(chǎn)前進(jìn)行抗病毒治療[5]。余樂(lè)蘭[6]將68 例乙型肝炎孕婦分為對(duì)照組和觀察組（各34 例），對(duì)照組實(shí)施常規(guī)保肝治療，觀察組實(shí)施富馬酸替諾福韋二吡呋酯片治療，同時(shí)兩組新生兒出生12 h 內(nèi)均給予乙肝疫苗和HBIG，結(jié)果顯示，對(duì)照組HBV 母嬰傳播的阻斷失敗率高達(dá)14.7%（5/34）。本研究中治療組全部阻斷成功，對(duì)照組阻斷成功率也高于上述研究結(jié)果，這可能與產(chǎn)前孕婦病毒載量有關(guān)，本研究中治療組所有研究對(duì)象產(chǎn)前病毒載量均低于發(fā)生母嬰傳播風(fēng)險(xiǎn)閾值。

疫苗免疫是預(yù)防新生兒HBV 感染最有效的手段。彭靜媛等[7]比較觀察HBsAg 陽(yáng)性孕婦新生兒?jiǎn)为?dú)接種乙肝疫苗與乙肝疫苗加HBIG，發(fā)現(xiàn)一年后HBsAg 陽(yáng)性率分別為76.4%和94.3%。本研究中對(duì)照組新生兒同樣采用乙肝疫苗加HBIG，其7 ～12 月齡嬰兒的HBsAb陽(yáng)性率僅為66.7%，而治療組除對(duì)新生兒同樣采用乙肝疫苗加HBIG 外，孕婦產(chǎn)前還采用富馬酸替諾福韋二吡呋酯片進(jìn)行抗病毒治療，但并沒(méi)有能夠顯著提高7 ～12月齡嬰兒的HBsAb 陽(yáng)性率（僅70%），是什么原因值得進(jìn)一步研究。由于加大疫苗劑量可提高免疫效果，本研究中發(fā)現(xiàn)治療組中30%的新生兒未產(chǎn)生保護(hù)性抗體，因此是否考慮接種高劑量疫苗值得思考。

綜上所述，妊娠晚期孕婦口服替諾福韋聯(lián)合新生兒主、被動(dòng)免疫（乙肝疫苗+HBIG）可有效阻斷HBV 母嬰傳播。