替諾福韋聯合乙肝免疫球蛋白和疫苗阻斷乙肝病毒母嬰傳播的效果評價

覃 萍，王學燕，張陸娟，梁日容，楊海頌

（1.平南縣人民醫院產科，廣西 貴港 537300 ；2.廣西壯族自治區疾病預防控制中心，廣西病毒性肝炎防治研究重點實驗室，廣西 南寧 530028）

在乙型肝炎病毒（HBV）高流行區，HBV 慢性感染的主要途徑是母嬰傳播（也叫垂直傳播），即新生兒出生時感染HBV。1 ～5 歲兒童感染HBV，有40% ～60% 會變為慢性感染，而5 歲以上兒童感染HBV，只有5% ～10% 會變為慢性感染[1]。因此，阻斷HBV 母嬰傳播對乙型病毒性肝炎（乙型肝炎）防控至關重要。目前，阻斷HBV 母嬰傳播的主要策略是高病毒載量乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）陽性母親的抗病毒治療、新生兒注射高效乙肝免疫球蛋白（HBIG）和乙肝疫苗。早年拉夫米定在孕婦抗病毒治療中也發揮了重要作用，但由于耐藥問題，目前臨床已少用或停用。據報道，替諾福韋起初用于艾滋病的抗病毒治療，它是一種新型核苷（酸）類逆轉錄酶抑制劑，由于對HBV 復制也有抑制作用，且該藥對其他核苷類藥物導致的HBV 耐藥變異株有效，安全性良好，對妊娠不會產生不良影響，因此近年來在孕婦抗HBV 治療中也得到了應用[2]。本研究選擇我院2019 年3 月至2021 年12 月收治的80 例無癥狀HBsAg 攜帶孕婦作為研究對象，旨在分析妊娠晚期孕婦口服替諾福韋聯合新生兒主、被動免疫對阻斷HBV母嬰傳播的效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019 年3 月至2021 年12 月在我院產科門診進行定期孕檢且HBV 載量＞1×106IU/mL 的80 例孕婦為研究對象。納入標準：病情符合《慢性乙型肝炎防治指南（2015 年更新版）》[3]中的相關診斷標準；血清HBsAg、乙型肝炎E 抗原（HBeAg）雙陽性，肝功能正常，HBV 載量≥1×106IU/mL；孕婦本人及其家屬均對本研究知情同意，并簽署知情同意書。排除標準：合并其他感染性疾病，如甲型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎、戊型病毒性肝炎、艾滋病、梅毒、弓形蟲病、風疹病毒感染、單純皰疹病毒感染等；超聲提示胎兒畸形；新生兒為低出生體重兒或有窒息情況。將孕婦分為治療組（n=50）和對照組（n=30）。治療組年齡23 ～34 歲，平均（26.53±2.31）歲；孕次1 ～3次，平均（2.21±0.30）次；對照組年齡24 ～32歲，平均（27.34±2.21）歲；孕次1 ～3 次，平均（2.01±0.23）次。兩組一般資料比較，無統計學差異（P＞0.05），具有可比性。本次研究方案通過我院醫學倫理委員會審核。

1.2 方法

治療組孕婦自產前28～32 周開始口服替諾福韋，且新生兒出生后6 h 內肌內注射高效HBIG+0、1、6個月肌內注射乙肝疫苗，對照組孕婦不予治療，其新生兒主、被動免疫同治療組。富馬酸替諾福韋二吡呋酯片（生產廠家：齊魯制藥有限公司；批準文號：國藥準字H20173185；規格：0.3 g/ 片）用法：口服，0.3 mg/ 次，1 次/d，不漏服，分娩后即停藥。HBIG（生產廠家：華蘭生物工程股份有限公司；批準文號：國藥準字S20023029 ；規格：100 IU/ 瓶）用法：在新生兒出生6 h 內肌內注射，100 IU/ 次。重組乙型肝炎疫苗（生產廠家：華北制藥金坦生物技術股份有限公司；批準文號：國藥準字S20010036；規格：10 μg/支）用法：肌內注射，10 μg/次，分別于新生兒出生后6 h 內、1月齡和6 月齡時注射一次。

1.3 觀察指標

（1）孕婦HBV 載量：檢測并比較治療組孕婦用藥前（孕28 ～32 周）、用藥后第6 周（孕34 ～38周）以及對照組孕婦孕28 ～32 周、孕34 ～38 周的HBV 載量。HBV 載量的檢測方法參考相關文獻[4]。（2）觀察兩組嬰兒的HBV 阻斷情況：于嬰兒7 ～12 月齡時取血清，采用酶聯免疫吸附（ELISA）法檢測兩組嬰兒的血清HBsAg、乙型肝炎病毒表面抗體（HBsAb），同時采用熒光定量PCR 法檢測其HBV 載量。

1.4 統計學方法

計量資料：兩組間比較用t檢驗，并以±s表示，計數資料：兩組間比較用χ2檢驗，并以% 表示。P＜0.05 為差異有統計學意義，統計軟件為SPSS 22.0。

2 結果

2.1 孕婦HBV 載量情況

兩組孕婦孕28 周前HBV 載量為2.72×106～8.99×108IU/mL。治療組用藥第6 周（孕34 ～38 周）HBV 載量顯著下降（P＜0.05），均低于1×106IU/mL；對照組（孕34 ～38 周）HBV 載量與孕28 周前相比無顯著性變化（P＞0.05）?？梢娫?8 ～32 周行抗病毒治療可將HBV 載量降至發生母嬰傳播風險閾值以下。兩組孕婦不同時間點的HBV 載量見表1。

表1 兩組孕婦不同時間點的HBV 載量（例）

2.2 兩組7 ～12 月齡嬰兒的HBV 阻斷情況

兩組7 ～12 月齡嬰兒的HBsAb 陽性率相比無顯著性差異（P＞0.05）。治療組7 ～12 月齡嬰兒HBV 阻斷的成功率為100%（50/50），對照組7 ～12月齡嬰兒中有3 例HBsAg 陽性，阻斷成功率為90%（27/30）。詳見表2。

表2 兩組7 ～12 月齡嬰兒的HBV 阻斷情況

3 討論

本研究主要結果是孕晚期（28 ～32 周）規范服用富馬酸替諾福韋二吡呋酯片可顯著降低HBV 載量至發生母嬰傳播風險閾值以下，明顯提高HBV 母嬰傳播阻斷成功率。根據母嬰阻斷技術指南，孕婦HBV 載量高于2×105IU/mL，建議產前進行抗病毒治療[5]。余樂蘭[6]將68 例乙型肝炎孕婦分為對照組和觀察組（各34 例），對照組實施常規保肝治療，觀察組實施富馬酸替諾福韋二吡呋酯片治療，同時兩組新生兒出生12 h 內均給予乙肝疫苗和HBIG，結果顯示，對照組HBV 母嬰傳播的阻斷失敗率高達14.7%（5/34）。本研究中治療組全部阻斷成功，對照組阻斷成功率也高于上述研究結果，這可能與產前孕婦病毒載量有關，本研究中治療組所有研究對象產前病毒載量均低于發生母嬰傳播風險閾值。

疫苗免疫是預防新生兒HBV 感染最有效的手段。彭靜媛等[7]比較觀察HBsAg 陽性孕婦新生兒單獨接種乙肝疫苗與乙肝疫苗加HBIG，發現一年后HBsAg 陽性率分別為76.4%和94.3%。本研究中對照組新生兒同樣采用乙肝疫苗加HBIG，其7 ～12 月齡嬰兒的HBsAb陽性率僅為66.7%，而治療組除對新生兒同樣采用乙肝疫苗加HBIG 外，孕婦產前還采用富馬酸替諾福韋二吡呋酯片進行抗病毒治療，但并沒有能夠顯著提高7 ～12月齡嬰兒的HBsAb 陽性率（僅70%），是什么原因值得進一步研究。由于加大疫苗劑量可提高免疫效果，本研究中發現治療組中30%的新生兒未產生保護性抗體，因此是否考慮接種高劑量疫苗值得思考。

綜上所述，妊娠晚期孕婦口服替諾福韋聯合新生兒主、被動免疫（乙肝疫苗+HBIG）可有效阻斷HBV 母嬰傳播。