腺苷蛋氨酸聯合糖皮質激素治療妊娠期肝內膽汁淤積癥的效果及對肝功能的影響

連 瑛，翁秀明

（廣水市婦幼保健院，湖北 廣水 432700）

妊娠期肝內膽汁淤積癥是一種產科并發癥，可嚴重影響圍生兒健康。有研究指出，在妊娠期肝內膽汁淤積癥患者分娩期間，圍生兒受產道擠壓、胎糞感染等因素的影響，易發生猝死[1]。調查顯示，妊娠期肝內膽汁淤積癥患者的圍生兒猝死發生率在11% 左右。在妊娠期肝內膽汁淤積癥患者完成分娩后，其臨床癥狀可自行消失，待其再次妊娠后，有40% ～70% 的風險再次發病[2]。臨床對妊娠期肝內膽汁淤積癥患者主要是進行藥物治療[3]。腺苷蛋氨酸、糖皮質激素是治療妊娠期肝內膽汁淤積癥的常用藥。但單用上述兩種藥物的相關療效并不理想，故臨床上常聯用二者治療妊娠期肝內膽汁淤積癥[4]。基于此，本研究主要分析腺苷蛋氨酸聯合糖皮質激素治療妊娠期肝內膽汁淤積癥的效果及對肝功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選 取2021 年6 月 至2022 年6 月 期 間 于 廣 水市婦幼保健院接受治療的妊娠期肝內膽汁淤積癥患者80 例作為研究對象。根據藥物治療方式的不同分為腺苷蛋氨酸組、蛋氨酸- 激素組，每組40 例。腺苷蛋氨酸組患者的年齡為32 ～41 歲，平均年齡（36.52±1.02）年；孕周為34 ～38 周，平均孕周（36.25±0.52）周。蛋氨酸- 激素組患者的年齡為34 ～41 歲，平均年齡（37.02±0.62）年；孕周為35 ～38 周，平均孕周（36.63±0.52）周。兩組的以上資料相比，差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 納入及排除標準

納入標準：（1）臨床癥狀、實驗室檢查結果符合臨床關于妊娠期肝內膽汁淤積癥的診斷標準。（2）存在瘙癢、黃疸、肝功能指標異常等臨床表現。（3）年齡＞30 歲。（4）入院前未接受過相關藥物治療。（5）知曉研究內容。排除標準：（1）合并常見妊娠期并發癥，包括妊娠期糖尿病、高血壓。（2）存在由其他原因引起的皮膚瘙癢。（3）妊娠期存在感染性肝病。（4）存在其他重要臟器的功能不全。（5）對研究藥物過敏。

1.3 治療方法

兩組均靜脈滴注能量合劑，并接受保肝、吸氧等常規治療。在此基礎上，腺苷蛋氨酸組給予腺苷蛋氨酸治療，方法是：初次用藥時，取1000 mg 腺苷蛋氨酸粉針劑，加入500 mL 5% 葡萄糖注射液，靜脈滴注，每日1 次，共治療14 天。然后口服腺苷蛋氨酸腸溶片，每日服1000 ～2000 mg（維持劑量），每日服藥1 ～2次，共治療14 天。蛋氨酸- 激素組給予腺苷蛋氨酸聯合糖皮質激素治療。腺苷蛋氨酸的初始劑量、維持劑量均與腺苷蛋氨酸組相同。糖皮質激素應用地塞米松片，用法是：口服，每次10 mg，每日3 次，共治療28 天。藥品信息：腺苷蛋氨酸粉針劑，意大利雅培制藥生產，注冊證號H20070017 ；腺苷蛋氨酸腸溶片，意大利雅培制藥生產，注冊證號H20070016 ；地塞米松片，廣東三才石岐制藥有限公司生產，國藥準字H44024276。治療期間，每日監測胎心，定期行腹部B 超檢查，若出現胎兒宮內窘迫，應及時入院終止妊娠[5]。

1.4 觀察指標

（1）對比兩組的臨床療效，以臨床癥狀改善情況作為評估指標[6]。顯效：經治療，患者的黃疸癥狀消失，瘙癢評分為1 分，肝功能指標恢復正常。有效：經治療，患者的黃疸癥狀有所改善，瘙癢評分為2 分，肝功能指標基本恢復正常。無效：未達到上述標準。顯效率+有效率= 總有效率。瘙癢評分標準：無瘙癢計0 分；瘙癢偶爾發作計1 分；瘙癢間斷性發作，嚴重程度無明顯波動計2 分；瘙癢間斷性發作，嚴重程度明顯波動計3 分。（2）對比兩組治療前后的肝功能，檢測指標包括谷丙轉氨酶（ALT）、總膽紅素（TBiL）、總膽汁酸（TBA）。檢測方法：取空腹靜脈血樣本，加入至離心機中離心，3000 r/min，15 min。獲取血清后，應用化學免疫發光法檢測各項指標的水平。（3）對比兩組治療前后炎癥細胞因子的水平，檢測指標包括腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-18（IL-18）。檢測方法：取空腹靜脈血樣本，加入至離心機中離心，3000 r/min，15 min。獲取血清后，應用酶聯免疫吸附法檢測各項指標的水平。（4）對比兩組的母嬰結局，指標包括剖宮產率、產后出血率、胎兒宮內窘迫發生率、新生兒窒息發生率[7]。

1.5 統計學分析

2 結果

2.1 兩組臨床療效的對比

蛋氨酸- 激素組的總有效率（97.50%）高于腺苷蛋氨酸組（77.50%），P＜0.05。詳見表1。

表1 兩組臨床療效的對比[例（%）]

2.2 治療前后兩組肝功能指標的對比

治療前，兩組的血清ALT、TBiL、TBA 水平相比，P＞0.05。治療后，兩組的血清ALT、TBiL、TBA 水平均低于治療前，P＜0.05。治療后，蛋氨酸- 激素組的血清ALT、TBiL、TBA 水平均低于腺苷蛋氨酸組，P＜0.05。詳見表2。

表2 治療前后兩組肝功能指標的對比（± s）

表2 治療前后兩組肝功能指標的對比（± s）

組別 時間 血清ALT（U/L）血清TBiL（μmol/L）血清TBA（μmol/L）腺苷蛋氨酸組（n=40）治療前 110.20±5.02 33.65±2.50 62.01±5.20治療后 63.20±6.02 25.01±1.42 20.63±4.30蛋氨酸-激素組（n=40）治療前 110.52±4.06 33.60±2.61 62.10±4.99治療后 42.50±5.20 14.25±2.05 15.60±3.64 t 值/P 值（腺苷蛋氨酸組治療前后）37.923/＜0.001 19.006/＜0.001 38.786/＜0.001 t 值/P 值（蛋氨酸-激素組治療前后）65.209/＜0.001 36.875/＜0.001 47.614/＜0.001 t 值/P 值（治療前組間）0.313/0.755 0.087/0.931 0.079/0.937 t 值/P 值（治療后組間）16.458/＜0.001 27.289/＜0.001 5.647/＜0.001

2.3 治療前后兩組炎癥細胞因子水平的對比

治療前，兩組的血清TNF-α、IL-18 水平相比，P＞0.05。治療后，兩組的血清TNF-α、IL-18 水平均低于治療前，P＜0.05。治療后，蛋氨酸- 激素組的血清TNF-α、IL-18 水平均低于腺苷蛋氨酸組，P＜0.05。詳見表3。

表3 治療前后兩組炎癥細胞因子水平的對比（± s）

表3 治療前后兩組炎癥細胞因子水平的對比（± s）

組別 時間 血清TNF-α（ng/mL）血清IL-18（μg/L）腺苷蛋氨酸組（n=40）治療前 8.96±1.16 210.32±14.02治療后 5.20±2.03 113.25±10.20蛋氨酸-激素組（n=40）治療前 8.90±1.20 211.45±14.05治療后 2.01±0.31 82.50±9.25 t 值/P 值（腺苷蛋氨酸組治療前后）10.171/＜0.001 35.410/＜0.001 t 值/P 值（蛋氨酸-激素組治療前后）35.159/＜0.001 48.482/＜0.001 t 值/P 值（治療前組間）0.227/0.812 0.036/0.720 t 值/P 值（治療后組間）9.825/＜0.001 14.124/＜0.001

2.4 兩組母嬰結局的對比

蛋氨酸- 激素組的剖宮產率、產后出血率、胎兒宮內窘迫發生率、新生兒窒息發生率均略低于腺苷蛋氨酸組，但P＞0.05。詳見表4。

表4 兩組母嬰結局的對比[例（%）]

3 討論

妊娠期肝內膽汁淤積癥是引發圍生兒死亡的重要因素[8]。研究發現，妊娠期肝內膽汁淤積癥的發生與遺傳因素、環境因素、妊娠期激素分泌異常等因素有關[9]。孕婦發生肝內膽汁淤積癥后，其肝內小葉中央的毛細血管內會有膽汁淤積，血液中膽汁酸的濃度會升高，并沉積于胎盤絨毛間隙，從而可對胎盤局部血液灌注造成影響，引發胎兒宮內窘迫[10]。對于癥狀較輕的妊娠期肝內膽汁淤積癥患者，定期監測胎心，給予常規保肝治療即可。對于癥狀明顯者，則需進行藥物治療，以抑制膽酸生成，促進其排泄，以防膽汁酸大量淤積，從而引發不良母嬰結局[11]。腺苷蛋氨酸、糖皮質激素是臨床治療妊娠期肝內膽汁淤積癥的常用藥。研究發現，在妊娠期肝內膽汁淤積癥的治療中應用腺苷蛋氨酸，可補充外源性丁二磺酸腺苷蛋氨酸，維持內源性腺苷蛋氨酸水平的正常，從而滿足患者機體的正常需求[12-13]。腺苷蛋氨酸的主要成分為丁磺酸腺苷蛋氨酸。其是參與人體生化反應的重要活性分子，可對抗激素紊亂引起的膽汁分泌異常，對細胞膜流動性進行調節，從而減輕肝內膽汁淤積癥的相關癥狀，促進肝細胞生成，改善肝功能。地塞米松是臨床上常用的糖皮質激素[14]。妊娠期肝內膽汁淤積癥患者應用地塞米松后，藥物可作用于胎盤，調節血液中雌激素的水平，緩解由膽汁淤積引起的一系列病理改變，促進胎兒肺部發育成熟，抑制免疫反應，減輕炎癥[15]。有研究者[16]從免疫微環境方面分析妊娠期肝內膽汁淤積癥的病因發現，妊娠期女性的免疫功能會發生改變，機體免疫微環境失衡，從而可引發一系列的病理學變化。IL-18 是介導細胞毒性肝臟炎性反應的獨立性炎癥指標，其可增強其他炎癥細胞因子的生理作用，從而引發不同程度的肝細胞受損。有研究發現，妊娠期肝內膽汁淤積癥患者肝功能受損的程度越重，其血液中以IL-18 為代表的炎癥細胞因子的水平就越高[17]。研究發現，將腺苷蛋氨酸和地塞米松聯用，可明顯提高肝細胞線粒體中的谷胱甘肽濃度，對氧化應激反應起到抑制作用，從而減輕氧自由基造成的肝損傷，對肝細胞給予保護，進而可改善肝功能[18]。

本研究結果顯示，兩組患者在臨床療效、治療后肝功能指標、炎癥指標及母嬰結局方面相比，蛋氨酸-激素組均優于腺苷蛋氨酸組。這充分證實，腺苷蛋氨酸聯合糖皮質激素治療妊娠期肝內膽汁淤積癥可緩解患者的臨床癥狀，改善其肝功能，減輕其體內的炎癥反應，保障母嬰安全。