揭秘干細胞

趙狄娜

當下，干細胞與再生醫學產業是中國最具發展潛力的新型高科技生物產業之一，加快發展這一產業對提高人類生活水平、造福人類健康具有十分重要而現實的意義。

“人食五谷，孰能無疾，有疾需就醫。”然而，長久以來，臨床上的很多疾病都缺乏明確高效的治愈方法。如何醫治這些發病率不斷增加的重大疾病，成為醫學界面臨的巨大挑戰。以干細胞技術為核心的再生醫學的誕生與發展，正在逐漸“解決”難題——它不僅顛覆了人們對傳統醫學技術的認知，且成功應用于一些疾病的治療中，日益受到患者的青睞，是生物醫學領域研究的熱點和前沿。

干細胞（stem?cell，SC）是一種具有自我復制和多向分化潛能的原始細胞。大多數生物學家和醫學家認為干細胞是來自于胚胎、胎兒或成人體內具有在一定條件下無限制自我更新與增殖分化能力的一類細胞，能夠產生表現型與基因型和自己完全相同的子細胞，也能產生組成機體組織、器官的已特化的細胞，同時還能分化為祖細胞。而干細胞療法是將人體組織內成體干細胞經體外培養、擴增后，直接或經定向誘導分化后移植到體內病灶部位，在干細胞免疫調控、自身分化和旁分泌等作用下，抑制受損細胞的增殖及其免疫反應，并分化為特異組織細胞類型或促進現有組織細胞分化修復受損組織，以達到治療疾病的目的。可以說，它是繼藥物治療、手術治療之后的第三次醫療技術革命，是繼生物克隆技術、基因工程之后的最偉大生物科學成就。

“十四五”規劃和2035年遠景目標綱要提出，把保障人民健康放在優先發展的戰略位置，全面推進健康中國建設。“十四五”首批啟動的國家研發計劃的6個重點專項中，一個重點方向就是“干細胞研究與器官修復”。以干細胞為代表的細胞與基因科技，關系到國家的安全、科技競爭力、社會與產業的發展和繁榮，也關系著人民健康的改善。目前，國內共有29個干細胞新藥項目獲得國家臨床默示許可，133家干細胞研究機構通過國家備案，重點以北京大學、中國科學院、上海交通大學等為主要代表的綜合性干細胞研究機構技術研發優勢突出，已面向市場授權大量干細胞專利。干細胞療法迅速站上“風口”，迎來高速發展戰略機遇期。

引領一場醫學革命

不久前，致力于開發干細胞療法的生物公司IPS?Heart用于治療杜氏肌營養不良癥的干細胞療法ISX9-CPC，獲得了FDA兒童罕見病藥認定。而早在2023年2月，IPS?Heart宣布其一款first-in-class的iPSCs干細胞療法GIVI-MPC被FDA授予孤兒藥稱號，用于治療杜氏肌營養不良癥（DMD）患者。

最近，中國首例利用“后置抗排異”技術實施非血緣不全相合造血干細胞移植術，治療原發性免疫缺陷病在北京清河醫院獲得成功，1歲半的患兒徹底擺脫原生基因缺陷。

作為一類革命性的技術手段，干細胞療法一直是科學研究的熱點領域，具有巨大的社會效益和市場前景。近年來，世界范圍的干細胞應用研究為解決許多難治性疾病問題提供了新的治療機遇。相關數據顯示，目前全球關于干細胞的臨床研究已經達到了7359項，中國有662項，占比9%，其中間充質干細胞研究204項，在國內的研究中占比33.2%。從全國各地干細胞臨床研究備案機構數量來看，北京市以18個排名居首，廣東省、上海市分別以14個和12個位居第二位、第三位。

人類與干細胞的“淵源”已久。早在1950年，科學家們發現將細胞移植到遭受致死劑量輻射的動物體內能夠挽救生命。1988年，美國科學家詹姆斯·湯姆森分離出人類胚胎干細胞；同年，美國科學家在美國科學院院刊上報告，小鼠肌肉組織的成體干細胞可以橫向分化為血液細胞，此后，世界各國科學家相繼證實包括人類的成體干細胞具有可塑性，從而掀起了全球成體干細胞的研究熱潮。1999年和2000年，世界權威的美國《科學》雜志連續將干細胞列為當年的十大科學突破之首。

我國在這一領域的研究也在不斷尋求突破。2005年，完成了世界首例干細胞治療腦癱；2010年，完成了世界首例干細胞治療兒童擴張型心肌病；2014年，誕生了世界首例干細胞修復子宮內膜孕育的寶寶；2015年，開展了全球首例胚胎干細胞治療致盲性眼疾，這一年，中國國家科技部還發布了《國家重點研發計劃干細胞與轉化醫學重點專項實施方案》（征求意見稿），科技部會同有關部門，啟動國家重點研發計劃“干細胞與轉化醫學”重點專項試點工作，加強干細胞基礎與轉化方面的投入與布局；2016年，開展了全球首例胎盤干細胞治療早衰癥并獲得突破；2017年，獲得了全球首個遺傳增強“超級”干細胞；2018年，誕生了世界首例干細胞修復卵巢孕育的寶寶；2019年，我國科學家完成了世界首例基因編輯人體干細胞移植治療艾滋病和白血病，這一年也是我國干細胞技術科研和臨床轉化的里程碑，細胞治療首次寫入了我國產業結構調整指導目錄，國家地方陸續出臺多個利好政策，樹立起行業發展的“風向標”，即加快細胞治療從實驗室走向市場的進程；2020年，我國完成了世界首例基于iPSC干細胞的終末心衰治療。

2022年9月24日，第三屆中國干細胞與再生醫學協同創新平臺大會暨標準發布會在北京懷柔舉行。會上發布了干細胞領域一系列相關標準，包括我國牽頭制定的首個干細胞國際標準ISO?24603，以及1項國家標準和7項團體標準。當天在大會上發布的ISO?24603《人和小鼠多能性干細胞通用要求》是國際標準化組織ISO系統中第一個干細胞的標準，提出了多能干細胞的建系培養、生物學特性、質量控制、信息管理、分發和運輸等方面的要求；1項國家標準《細胞無菌檢測通則》和《人干細胞研究倫理審查技術規范》等7項團體標準，涵蓋了科研、臨床和產業等方面，對人干細胞研究倫理、干細胞及其衍生物的關鍵質量屬性和質量控制等進行了系統規定。由監管部門、科研院校、醫療衛生、企事業單位等70多家單位參與并最終形成的中國干細胞領域的基本共識，也是干細胞產業化的技術支撐和基礎保障。

為加速推動在京中央單位科技成果轉化落地，2023年5月11日，中關村“火花”活動之“北京干細胞與再生醫學研究院科技成果推介會”舉辦。會上，北京干細胞與再生醫學研究院和中國科學院動物研究所的5個基因編輯工具、細胞代替治療、小分子藥物及外泌體方向的項目參加路演。比如“角膜內皮病的細胞替代治療”項目，使用人胚干細胞分化的角膜內皮細胞作為治療手段，有助于改變可移植角膜短缺的現狀。

2023年6月12日，據國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）官網消息，又有四項干細胞藥物臨床試驗申請（IND）獲得默示許可。至此，國內共有75款干細胞藥物臨床試驗申請獲得受理，共有59項IND獲準默許進入臨床試驗（臨床試驗默示許可）。2023年6月21日，國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）在前期調研的基礎上，結合國內外相關法規和技術要求，以及對這類產品當前技術發展和科學認知，制定發布了《人源性干細胞及其衍生細胞治療產品臨床試驗技術指導原則（試行）》，自發布之日起實施。干細胞相關產品作為重要的再生醫學產品，可能應用到幾乎所有人體重要組織器官的修復及許多醫學難題的研究工作，在細胞替代、組織修復、疾病治療等方面具有巨大潛力。

目前，中國有上億級別的心血管病患者、糖尿病患者，以及千萬級別的阿爾茨海默病患以及血液腫瘤病患正等待著更積極有效的治療。實現寶貴的干細胞資源的存儲、開發，臨床應用轉化，發展醫學新科技，改善更多疾病的治療現狀，改善更多患者的生存與生活質量，讓更多的家庭更好、更全面地獲得健康保障，這是生物科技發展最重要的意義。

產業市場潛力巨大

據悉，當前我國干細胞產業主要包括干細胞治療服務業務、干細胞存儲業務和干細胞制藥業務。經過多年發展，從上游的干細胞存儲、中游的藥物研發到下游的臨床治療，已經形成了相對完整的干細胞產業鏈，前景可期。某細胞庫臨床部負責人在接受媒體采訪時表示：“隨著人們生活品質的提升，干細胞應用也越來越受到重視，特別是疫情過后，前來咨詢存儲免疫細胞的客戶群體有了明顯的增加。”

據“干細胞精研社”總結，目前，國內干細胞上游產業以干細胞采集和存儲業務為主體，是干細胞醫療行業最基礎、最前端的業務。其主要業務模式為臍帶血干細胞、臍帶間充質干細胞、脂肪干細胞、牙齒、經血、羊膜等干細胞物質的采集及貯存。除了臍帶血造血干細胞庫外，近年來臍帶間充質干細胞庫發展迅猛，相對于臍血干細胞主要用于治療血液和免疫系統疾病，臍帶間充質干細胞具有更強的醫療應用潛能，可以分化為神經細胞、成骨細胞、軟骨細胞、肌肉細胞以及脂肪細胞等，在細胞治療、組織器官修復和基因治療等方面都顯示出巨大的應用潛力。此外，牙髓、脂肪、經血等類型的干細胞儲存也方興未艾，而iPSC細胞庫的技術和應用還處于萌芽階段，有待市場檢驗。

中游產業主要包括各類干細胞制備、開發干細胞藥品等干細胞技術及產品研發的相關企業。“干細胞精研社”介紹，早期該領域企業以間充質干細胞治療技術為主，特別是在干細胞作為第三類醫療技術的時候，該市場主要針對腦癱、脊髓損傷、糖尿病、肝硬化以及肌營養不良等疑難疾病。近年來，隨著iPSC和干細胞外泌體的火熱，一些基于iPSC、外泌體的初創新型科技企業開始出現，新的一波投資隨之而來，開始進入該新興領域。

鑒于醫院內只能進行干細胞臨床科研，下游產業目前是以干細胞保健為主，主要分布在北上廣深各大城市，以及海南博鰲、河北秦皇島等有先行先試政策優勢的區域，多涉足醫學美容和抗衰保健領域。

有關數據表明，目前我國約有上百家企業布局干細胞領域，并建立了多家產業化基地，覆蓋了從上游干細胞存儲到中下游干細胞技術及產品研發的各個方面，北京、上海、江蘇、廣東和山東為干細胞醫療產業的主要聚集區，蓬勃發展、勢頭強勁。

浙江我武生物科技股份有限公司的投資者調研記錄顯示，在干細胞及小分子藥物領域，公司持續拓展干細胞產業鏈相關技術，例如自研培養基、自研保存液、自研培養箱、仿生理條件細胞培養等，目前已有治療用干細胞產品處于臨床前研究階段并制定了IND申報時間表。

廣州冠昊生物科技股份有限公司表示，公司搭建的細胞與干細胞研發應用平臺上，涉及的業務包括自體軟骨組織細胞移植技術、免疫細胞存儲技術，并建設具有符合國際標準的、通過藥監局認證的人源細胞GMP生產車間，保障細胞生產存儲的安全性。同時細胞在研的生物人工肝項目，目前正推進細胞工藝的藥學研究和體外支持裝置的醫療器械性能研究工作。此外，公司正積極推進與多家醫療單位合作開展間充質干細胞科研合作，在“間充質干細胞在多種疾病治療”方向上進行前期研究。

九芝堂子公司北京美科的負責人介紹，“北京美科的缺血耐受人同種異體骨髓間充質干細胞治療缺血性腦卒中的臨床試驗順利開展，臨床一期試驗全部病人已入組，入組受試人員無藥物相關不良事件報告。另外，干細胞商用化方面，北京美科在霍爾果斯中哈合作區內已建立了九芝堂-ALTACO干細胞國際醫療中心。”

根據“干細胞精研社”的分析，目前，我國干細胞醫療產業的上游是最成熟的一環，相關業務主要集中于此；而中下游業務目前大多處于臨床試驗階段或早期市場階段，仍有待進一步拓展。除此之外，近年來多種干細胞行業標準和地方標準的建立、大量第三方檢測機構的設立，將有助于干細胞產業的規范化。

持續解鎖新藍海

當下，干細胞與再生醫學產業是中國最具發展潛力的新型高科技生物產業之一，加快發展這一產業對提高人類生活水平、造福人類健康具有十分重要而現實的意義。今年全國兩會上，全國政協委員、上海浦東新區人大常委會副主任李國華表示，應抓住當前的干細胞藥物創新“窗口期”，推動干細胞藥物研發上市納入國家戰略，并編制實施國家發展規劃，讓更多干細胞產品盡早上市。“在確保用藥安全的前提下，參照國際慣例加快構建具有我國特色的審批制度，盡快出臺細胞產品研發技術指導性文件，完善科學監管體系。同時，建立國家級干細胞基礎研究中心及若干國家級干細胞臨床醫學研究中心，吸引頂尖科學家參與干細胞產品研發，加快規模化生產設備的國產化研發，提升產業化能力。打造國家級干細胞成果交易平臺，完善相關產品技術評價體系，支撐干細胞成果轉化。”

李國華指出，目前我國已成立近3000家省級新型研發機構，但仍缺乏能代表國家新型創新主體地位、凸顯戰略級別的新型研發機構。李國華建議，加強頂層設計，打造包括國家實驗室、國家科研機構、高水平研究型大學、科技領軍企業和國家級新型研發機構在內的“4+1”國家戰略科技力量體系；設立具有中國特色的國家級新型研發機構，積極對接科技領軍企業等創新主體的共性技術和關鍵核心技術的研發需求，加強試點示范，并提供配套的成果轉化服務。

湖南師范大學醫學院教授劉如石表示，干細胞是知識密集型產業，門檻高、科技含量高，建議通過行業協會強力推動院企合作、校企合作和機構與企業的合作，多維度共建產業發展平臺，特別是要積極推動建設國家級平臺，推動產、學、研一體化，促進科研成果轉化落地。同時，干細胞作為高精尖產業，對專業復合型人才需求巨大，需要加強校企聯合培養、產業人才的引進和人才內循環的措施，提高產業活力。

未來隨著監管政策的明確以及相關藥品的獲批上市，我國干細胞產業的市場潛力巨大。有預測顯示，到2024年，我國干細胞醫療產業市場規模將超過1300億元。

北京干細胞與再生醫學研究院理事長、中國科學院院士周琪曾指出：“當前，我國干細胞研究進步較快，論文數量、影響因子等主要指標進入世界前列。”細胞生物學家、中國科學院院士裴鋼表示：“我國干細胞研究發展迅速，從十幾年前一點微薄的研究力量，到現在躍居世界第二位，并且取得了許多標志性成果，給全國人民帶來了美好的希望。”