卡瑞利珠單抗聯合化療對晚期肺腺癌患者免疫功能及血清腫瘤標志物水平影響

劉應青, 李 嶸, 邱 萍, 方 霖

眉山市人民醫院·四川大學華西醫院眉山醫院 腫瘤科,四川 眉山 620000

非小細胞肺癌是肺癌的常見類型,而肺腺癌是非小細胞肺癌的主要病理分型,若不盡早治療,可致病情發展為晚期[1-12]。目前,臨床治療晚期肺腺癌以化療為主,注射用培美曲塞二鈉、注射用順鉑的化療方案雖可在一定程度上控制患者腫瘤進展,但單一治療的遠期效果欠佳[13-14]。卡瑞利珠單抗是一種新型人源化抗程序性死亡受體1抗體,其可通過抑制機體產生免疫炎癥反應而發揮免疫調節作用[15]。本研究旨在探討卡瑞利珠單抗聯合化療對晚期肺腺癌患者免疫功能及血清腫瘤標志物水平的影響。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取眉山市人民醫院自2020年1月至2022年7月收治的80例晚期肺腺癌患者為研究對象。納入標準:符合《中國臨床腫瘤學會原發性肺癌診療指南(2018版)》[16]的晚期肺腺癌診斷并首次進行治療;依從性佳;視聽及精神正常,能夠進行簡單溝通交流;對本研究知情同意。排除標準:對本研究藥物存在相關禁忌;腫瘤發生遠處轉移,預計生存期<3個月;既往有胸部腫瘤史且接受過靶向治療、放療、化療;因放射性肺炎、間質性肺炎、肺纖維化、塵肺或藥物等所致肺功能障礙;伴有其他嚴重惡性腫瘤、傳染性疾病、甲狀腺功能異常;伴有藥物依賴史及酒精依賴史;妊娠期或哺乳期女性。脫落和剔除標準:治療期間發生嚴重不良事件;中途退出研究;參與其他相關研究。按照隨機數字表法分配原則將患者分入化療組(n=39)和聯合組(n=41)。化療組中,男性20例,女性19例;年齡47～76歲,平均年齡(62.45±5.67)歲;病程2～7年,平均病程(4.48±0.33)年;臨床分期[17]:Ⅲa期5例,Ⅲb期18例,Ⅳ期16例;體質量指數19～26 kg/m2,平均體質量指數(22.47±0.51)kg/m2。聯合組中,男性21例,女性20例;年齡48～76歲,平均年齡(62.52±5.70)歲;病程2～8年,平均病程(4.53±0.35)年;臨床分期:Ⅲa期4例,Ⅲb期19例,Ⅳ期18例;體質量指數19～26 kg/m2,平均體質量指數(22.51±0.53)kg/m2。兩組患者一般資料比較,差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。患者及其家屬均簽署知情同意書。本研究經醫院倫理委員會批準。

1.2 治療方法 化療組給予500 mg/m2注射用培美曲塞二鈉[500 mg(以培美曲塞計),國藥準字H20143380,揚子江藥業集團有限公司],于第1天靜脈滴注,同時給予75 mg/m2注射用順鉑[20 mg,國藥準字H20073653,齊魯制藥(海南)有限公司],于第3～4天靜脈滴注。聯合組在化療組基礎上給予200 mg注射用卡瑞利珠單抗(200 mg,國藥準字S20190027,蘇州盛迪亞生物醫藥有限公司),于第1天靜脈滴注。兩組均以21 d為1個周期,連續治療4個周期。

1.3 觀察指標 比較兩組治療4個周期后的臨床效果,治療前和治療4個周期后的肺功能指標、免疫功能指標、血清腫瘤標志物水平,治療前和治療2、4個周期后的卡氏評分,以及不良反應發生率。(1)肺功能:采用上海聚慕醫療器械有限公司生產的Ganshorn Powercube Ergo肺功能測試儀檢測用力肺活量、第1秒用力呼氣容積、最大通氣量。(2)免疫功能:抽取患者空腹靜脈血8 ml,取其中4 ml,采用常州必達科生物科技有限公司生產的BeamCyte流式細胞儀測定外周血CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平。(3)血清腫瘤標志物:取剩余4 ml外周血進行離心處理(時間15 min,離心半徑13.5 cm,速率3 500 r/min),采用酶聯免疫吸附試驗測定血清細胞角質蛋白19片段抗原21-1、鱗狀細胞癌抗原、糖類抗原125、癌胚抗原、血管內皮生長因子水平,試劑盒廠家為美國貝克曼庫爾特有限公司。(4)卡氏評分:采用卡氏評分[18]評估生活質量,評分高低與患者生活質量呈正比。(5)治療效果評價:采用《實體瘤評價標準(RECIST 1.1)》評估治療效果[19]。腫瘤病灶消失,時間持續4周及以上為完全緩解;腫瘤病灶與治療前相比降低≥50%,時間持續4周及以上為部分緩解;腫瘤病灶與治療前相比增加≤25%,或降低<50%,時間持續4周及以上為穩定;出現新病灶或腫瘤病灶與治療前相比增加>25%為進展。

有效率=(完全緩解+部分緩解)例數/總例數×100%

2 結果

2.1 兩組治療效果比較 治療4個周期后,化療組部分緩解15例,穩定10例,進展14例,有效率為38.46%(15/39);聯合組緩解25例,穩定11例,進展5例,有效率為60.98%(25/41)。聯合組治療有效率高于化療組,差異有統計學意義(P<0.05)。

2.2 兩組治療前后肺功能指標比較 治療前,兩組第1秒用力呼氣容積、用力肺活量、最大通氣量比較,差異均無統計學意義(P>0.05)。治療4個周期后,兩組第1秒用力呼氣容積、用力肺活量、最大通氣量均較治療前升高且聯合組高于化療組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后肺功能指標比較

2.3 兩組治療前后免疫功能指標比較 治療前,兩組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比較,差異均無統計學意義(P>0.05)。治療4個周期后,兩組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均較治療前升高且聯合組高于化療組,兩組CD8+均較治療前降低且聯合組低于化療組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后免疫功能指標比較

2.4 兩組治療前后血清腫瘤標志物水平比較 治療前,兩組細胞角質蛋白19片段抗原21-1、鱗狀細胞癌抗原、糖類抗原125、癌胚抗原、血管內皮生長因子比較,差異均無統計學意義(P>0.05)。治療4個周期后,兩組細胞角質蛋白19片段抗原21-1、鱗狀細胞癌抗原、糖類抗原125、癌胚抗原、血管內皮生長因子均較治療前降低且聯合組低于化療組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后血清腫瘤標志物水平比較

2.5 兩組治療前后卡氏評分比較 治療前,兩組卡氏評分比較,差異無統計學意義(P>0.05)。兩組治療2、4個周期后的卡氏評分均高于治療前,兩組治療4個周期后的卡氏評分均高于治療2個周期后,差異有統計學意義(P<0.05)。聯合組治療2、4個周期后的卡氏評分均高于化療組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后卡氏評分比較分)

2.6 兩組不良反應發生率比較 化療組出現氨基轉移酶升高2例(5.13%),胃腸道反應3例(7.69%),皮疹1例(2.56%),白細胞減少3例(7.69%);聯合組出現氨基轉移酶升高1例(2.44%),胃腸道反應2例(4.89%),皮疹4例(9.76%),白細胞減少1例(2.44%)。兩組不良反應發生率比較,差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討論

晚期肺腺癌具有發病率高、病死率高、生存期短及預后差等特點[20-21]。現階段,臨床治療晚期肺腺癌多采用注射用培美曲塞二鈉、注射用順鉑的化療方案,注射用培美曲塞二鈉能夠破壞腫瘤細胞內葉酸依賴性代謝過程,注射用順鉑可破壞脫氧核糖核酸復制過程,二者在發揮腫瘤抑制作用的同時也會帶來較為嚴重的不良反應[22-23]。

卡瑞利珠單抗是一種免疫抑制分子[24-25],其進入晚期肺腺癌患者體內后可與人源化抗程序性死亡受體1抗體靶向結合,有效阻斷活化的巨噬細胞表面的程序性死亡-配體2與腫瘤細胞表面的程序性死亡-配體1直接的相互作用而發揮抗腫瘤效應。卡瑞利珠單抗還可抑制活化的T淋巴細胞,阻止腫瘤組織出現炎癥反應引發肺功能損失,有助于改善肺功能,促進患者生活質量改善[26-27]。本研究結果顯示:聯合組治療4個周期后的有效率高于化療組,差異有統計學意義(P<0.05);治療4個周期后,兩組第1秒用力呼氣容積、用力肺活量、最大通氣量均較治療前升高且聯合組高于化療組,差異有統計學意義(P<0.05);兩組治療2、4個周期后的卡氏評分均高于治療前,兩組治療4個周期后的卡氏評分均高于治療2個周期后,差異有統計學意義(P<0.05);聯合組治療2、4個周期后的卡氏評分均高于化療組,差異有統計學意義(P<0.05)。這提示,卡瑞利珠單抗聯合化療可有效改善晚期肺腺癌患者肺功能,促進其生活質量改善。陳磊等[28]指出,非小細胞肺癌患者經卡瑞利珠單抗治療后肺功能明顯改善。這與本研究結果相符。

晚期肺腺癌患者病情進展過程中可伴有不同程度的血清腫瘤標志物水平異常及免疫失衡。CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+為免疫指標,可用于評估機體免疫功能情況。本研究中,兩組患者治療前外周血CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平偏低,CD8+水平偏高,提示機體存在免疫功能紊亂現象。細胞角質蛋白19片段抗原21-1作為上皮細胞支架蛋白,可用于評估機體腫瘤變化情況,其在正常機體中的水平較低,但在出現癌變時,其水平呈異常高表達;鱗狀細胞癌抗原是一種腫瘤相關蛋白,其表達水平與腫瘤的生長、浸潤及轉移有關,高水平的鱗狀細胞癌抗原可誘發腫瘤進一步發展;糖類抗原125、癌胚抗原是常見的腫瘤標志物,其水平升高可刺激腫瘤進展,進而加重病情;血管內皮生長因子參與腫瘤的發生和發展過程,高水平的血管內皮生長因子可誘導血管內皮細胞增殖,刺激腫瘤進展[29-30]。本研究結果顯示:治療4個周期后,兩組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均較治療前升高且聯合組高于化療組,兩組CD8+均較治療前降低且聯合組低于化療組,差異有統計學意義(P<0.05);治療4個周期后,兩組細胞角質蛋白19片段抗原21-1、鱗狀細胞癌抗原、糖類抗原125、癌胚抗原、血管內皮生長因子均較治療前降低且聯合組低于化療組,差異有統計學意義(P<0.05)。這表明,卡瑞利珠單抗聯合化療可有效調節晚期肺腺癌患者的血清腫瘤標志物水平,促進免疫平衡。分析其原因可能為,卡瑞利珠單抗作為一種免疫球蛋白G4型單克隆抗體,具有高親和性和選擇性,其進入晚期肺腺癌患者機體后可靶向結合并表達于自然殺傷細胞、CD8+T細胞、CD4+T細胞、B淋巴細胞表面的程序性死亡受體1,誘導T淋巴細胞活化,阻斷T細胞炎癥活動,解除T細胞免疫抑制作用,避免腫瘤細胞發生免疫逃逸,提高殺傷腫瘤能力,進而有效調節血清腫瘤標志物,促進免疫平衡,抑制病情進展[31-32]。另外,本研究中,兩組不良反應發生率比較,差異無統計學意義(P>0.05)。這表明,卡瑞利珠單抗聯合化療不會明顯增加晚期肺腺癌患者的不良反應,具有良好的安全性。考慮其原因,可能與卡瑞利珠單抗在有效改善晚期肺腺癌患者免疫功能、抑制腫瘤進展的同時對患者機體的刺激性較小有關。

綜上所述,卡瑞利珠單抗聯合化療可有效提高晚期肺腺癌患者的治療效果,降低血清腫瘤標志物水平,改善肺功能、免疫功能及生活質量,且具有良好的安全性。本研究為單中心且樣本量有限,數據結果可能存在偏倚,為提高結果可靠性,日后需進行多中心、大樣本量研究。