腸道菌群與自身免疫性肝炎研究進(jìn)展*

王凌云,周永健

自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis,AIH)是一種特殊類型的慢性肝病,其特征是存在自身抗體和血清轉(zhuǎn)氨酶升高。AIH 的病因尚不完全清楚,但可能涉及遺傳、環(huán)境和激素因素的綜合作用。AIH 多見于女性,可發(fā)生于任何年齡,但最常見于30～50歲之間的人群。AIH 的發(fā)病率和患病率因人種和人群而異,但發(fā)病率約為十萬分之一。AIH 的臨床表現(xiàn)多種多樣,從無癥狀到暴發(fā)性肝衰竭不等。常見癥狀包括疲勞、腹痛、黃疸和厭食。 部分患者還可出現(xiàn)門脈高壓癥狀,如食管靜脈曲張、腹水、肝性腦病等。AIH 的診斷基于臨床、實(shí)驗(yàn)室和組織學(xué)檢查結(jié)果。肝酶水平升高,例如血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (ALT) 和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (AST)升高。肝活檢可以明確有關(guān)肝損傷和炎癥程度,血清自身抗體,如抗平滑肌抗體 (SMA) 和抗肝/腎微粒體抗體 (LKM))陽性支持AIH 的診斷[1]。通常,治療AIH 涉及應(yīng)用免疫抑制劑,如皮質(zhì)類固醇和硫唑嘌呤,以抑制免疫反應(yīng)并減輕炎癥反應(yīng)。治療的目標(biāo)是誘導(dǎo)和維持病情緩解,改善生活質(zhì)量,預(yù)防肝衰竭和肝移植的需要[2]。總之,AIH 是一種復(fù)雜的肝病,具有多種臨床、實(shí)驗(yàn)室和組織學(xué)特征。早期識(shí)別和迅速開始治療對(duì)于 AIH 患者取得良好的預(yù)后至關(guān)重要。腸道菌群是指生活在人類腸道中的微生物群落,包括細(xì)菌、真菌、病毒等多種微生物。這些微生物在人類體內(nèi)發(fā)揮著重要的生理和代謝功能,與人類的健康密切相關(guān)。腸道菌群能消化和吸收食物中的一些成分,如纖維素、植物鞣質(zhì)等,使其更易于被消化和吸收。這些代謝產(chǎn)物可以提供營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和能量。同時(shí),腸道菌群參與免疫細(xì)胞的發(fā)育和功能調(diào)節(jié),有助于保護(hù)機(jī)體免受感染和炎癥等損傷。另一方面,腸道菌群異常與多種疾病的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān),如腸道炎癥、炎癥性腸病、自身免疫性疾病、肥胖癥、糖尿病等。腸道菌群還可以影響神經(jīng)系統(tǒng)和大腦功能,調(diào)節(jié)心理和情緒狀態(tài)。因此,保持腸道菌群的平衡和多樣性對(duì)于人類健康非常重要。一些方法可以幫助維持腸道菌群的平衡,如飲食多樣化、減少使用抗生素和免疫抑制劑等藥物,避免吸煙和飲酒等不健康的生活習(xí)慣。盡管AIH的確切發(fā)病機(jī)制仍然還不清楚,但最近的研究證據(jù)表明腸道菌群在AIH 的發(fā)生和發(fā)展過程中起著至關(guān)重要的作用。

1 腸道菌群的概念和作用

腸道微生物群是一個(gè)復(fù)雜而動(dòng)態(tài)的生態(tài)系統(tǒng),由數(shù)萬億微生物組成,包括細(xì)菌、病毒、真菌和古細(xì)菌。 這些微生物與宿主相互作用以維持對(duì)人類健康至關(guān)重要的共生關(guān)系。腸道微生物群已被證明在多種生理過程中發(fā)揮作用,包括能量代謝、免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)和對(duì)病原體的抵抗。研究表明,腸道微生物群對(duì)人體生理過程有著重要的影響。首先,腸道微生物群參與了營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收和代謝過程。它們可以利用人體不能直接利用的食物成分,生成多種營(yíng)養(yǎng)物質(zhì),如短鏈脂肪酸和乳酸等,為人體提供必需的營(yíng)養(yǎng)。腸道微生物群還可以影響人體的能量代謝,對(duì)腸道內(nèi)的脂質(zhì)代謝和血糖水平產(chǎn)生影響。一項(xiàng)研究通過比較健康人和肥胖人腸道微生物群,發(fā)現(xiàn)肥胖人腸道微生物群具有更高的能量攝取能力,并且這些微生物能夠?qū)⑹澄镏形幢晃盏哪芰哭D(zhuǎn)化為脂肪酸儲(chǔ)存在人體中,從而導(dǎo)致體質(zhì)量增加[3,4];其次,腸道微生物群對(duì)人體免疫系統(tǒng)有著重要的調(diào)節(jié)作用。它們可以通過促進(jìn)腸道內(nèi)免疫細(xì)胞的生成和活化,強(qiáng)化人體對(duì)病毒、細(xì)菌等外界入侵者的抵抗能力[5]。最近有一項(xiàng)研究表明,腸道微生物群可以通過調(diào)節(jié)腸道上皮細(xì)胞中的基因表達(dá)影響人體免疫系統(tǒng)。該研究通過分析人類和小鼠腸道微生物群的代謝產(chǎn)物,發(fā)現(xiàn)這些代謝產(chǎn)物可以刺激一類特殊的免疫細(xì)胞,即B細(xì)胞的活性。這些B細(xì)胞通過分泌特定的抗體,能夠抑制炎癥反應(yīng)和自身免疫反應(yīng),并保護(hù)腸道健康。研究還表明,腸道微生物群中的一種特殊細(xì)菌,如腸球菌(Clostridiumorbiscindens),可以產(chǎn)生這些代謝產(chǎn)物,并對(duì)B細(xì)胞的活性起到關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用[6]。腸道微生物群還與人體心理健康有關(guān)。研究表明,腸道微生物群可以通過影響大腦-腸道軸的通訊,對(duì)人體情緒和行為產(chǎn)生影響[7]。一項(xiàng)由加拿大麥吉爾大學(xué)的研究發(fā)現(xiàn),腸道微生物群與情緒和行為之間存在密切的關(guān)系。該研究將小鼠分為兩組,一組是正常腸道微生物群,另一組是通過抗生素處理后缺乏腸道微生物的小鼠。研究人員在這兩組小鼠中比較了動(dòng)物行為和情緒的表現(xiàn),結(jié)果發(fā)現(xiàn)缺乏腸道微生物的小鼠表現(xiàn)出更高的焦慮狀態(tài)和社交退縮行為,與正常小鼠相比有顯著差異。此外,研究人員還將正常腸道微生物移植到缺乏腸道微生物的小鼠體內(nèi),結(jié)果發(fā)現(xiàn)這些小鼠的行為和情緒表現(xiàn)與正常小鼠相似[8]。

2 腸道菌群與AIH的關(guān)系

AIH患者的腸道菌群與健康人群存在顯著性差異。一項(xiàng)研究采用16S rRNA基因測(cè)序技術(shù)對(duì)AIH患者和健康人腸道菌群進(jìn)行了比較分析,發(fā)現(xiàn)AIH患者腸道菌群結(jié)構(gòu)與健康人存在顯著性差異,主要表現(xiàn)為腸道中某些益生菌,如雙歧桿菌和乳酸菌數(shù)量減少,而腸道致病菌如腸球菌和腸桿菌數(shù)量增多。研究結(jié)果表明,腸道菌群可能在AIH的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮了一定的作用[9]。2017年一項(xiàng)研究通過對(duì)AIH患者和健康人糞便進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)AIH患者腸道菌群多樣性降低,而某些特定細(xì)菌(如Lachnospiraceae)數(shù)量增加。該這項(xiàng)研究還表明,AIH患者腸道菌群的變化可能與其免疫系統(tǒng)異常有關(guān)。研究人員發(fā)現(xiàn)AIH患者腸道菌群中存在一些可以產(chǎn)生細(xì)胞因子的細(xì)菌,這些細(xì)菌可以通過α-干擾素和白細(xì)胞介素等免疫系統(tǒng)相關(guān)物質(zhì)影響免疫反應(yīng)[10]。

最近的研究表明,腸道菌群的變化會(huì)促進(jìn)AIH病情發(fā)展。 一項(xiàng)研究表明, AIH 患者腸道菌群與健康人比存在顯著性差異。腸道細(xì)菌多樣性降低,某些細(xì)菌類群豐度增加,包括變形桿菌、擬桿菌和厚壁菌門[9]。在另一項(xiàng)研究中,與健康小鼠相比,AIH小鼠腸道菌群發(fā)生了顯著的變化,革蘭氏陰性菌數(shù)量增加,而革蘭氏陽性菌數(shù)量減少。當(dāng)腸道細(xì)菌數(shù)量過多時(shí),可能導(dǎo)致免疫系統(tǒng)失調(diào),通過肝腸軸損傷進(jìn)一步導(dǎo)致 AIH 的發(fā)生[11]。另外,腸道菌群通過代謝活動(dòng)產(chǎn)生各種代謝產(chǎn)物,其中短鏈脂肪酸和生物堿可以通過血液循環(huán)進(jìn)入肝臟,誘導(dǎo)腸道內(nèi)細(xì)胞產(chǎn)生免疫活性物質(zhì),如IL-10,進(jìn)一步增加腸道上皮細(xì)胞的黏附性、加強(qiáng)黏膜屏障。同時(shí),還可以調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的分化功能,增加調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tregs)數(shù)量,抑制炎癥性T細(xì)胞(Th17)的分化等,從而維持腸道免疫系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)[12]。短鏈脂肪酸可以誘導(dǎo)肝細(xì)胞產(chǎn)生炎癥介質(zhì),引發(fā)免疫系統(tǒng)識(shí)別肝細(xì)胞為外源物,導(dǎo)致對(duì)肝細(xì)胞的攻擊和損傷[13]。有報(bào)道指出,某些特定的菌群可以通過刺激腸道內(nèi)細(xì)胞分泌粘附分子和抗菌蛋白,增強(qiáng)腸道黏膜屏障的穩(wěn)定性,從而影響人體的免疫系統(tǒng),導(dǎo)致AIH的發(fā)生[14]。另外,腸道菌群的紊亂會(huì)影響腸道的抗感染能力。當(dāng)腸道菌群失衡時(shí),有害菌可以侵入腸道,并在其中生存和繁殖,不僅導(dǎo)致腸道的炎癥,而且可能誘發(fā)腸道外的炎癥,如AIH等的肝組織炎癥[15]。此外,腸道菌群的紊亂還會(huì)影響腸道-肝臟間的通信。腸道內(nèi)的炎癥可以通過腸道-肝臟間的通信途徑,如腸道-肝臟間的血流,引發(fā)AIH的發(fā)生[16]。

3 腸道菌群對(duì)AIH的治療作用

除了在 AIH 發(fā)展過程中的潛在致病作用外,腸道菌群還可能對(duì) AIH 的治療和預(yù)后產(chǎn)生重大影響。研究表明,腸道菌群與自身免疫性疾病,包括AIH,有密切的關(guān)系。腸道菌群結(jié)構(gòu)紊亂可導(dǎo)致腸道炎癥和免疫系統(tǒng)功能失調(diào),從而導(dǎo)致AIH的發(fā)生。因此,腸道菌群療法是治療AIH的一種有前途的方法[17],其中包括腸道菌群移植(faecal microbiota transplant, FMT)和腸道菌群調(diào)節(jié)劑,如益生菌和預(yù)包裝膳食。FMT是一種通過將健康人糞便移植到AIH患者腸道內(nèi),以恢復(fù)患者腸道菌群平衡的一種治療方法。一些研究發(fā)現(xiàn),FMT可以顯著改善AIH患者的臨床癥狀,促進(jìn)肝功能的恢復(fù)[18]。同時(shí),多項(xiàng)研究表明,益生菌對(duì)AIH的治療有著一定的作用。一項(xiàng)發(fā)表于2017年的研究在AIH小鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn),研究人員通過給小鼠喂食益生菌以改變它們的腸道菌群。結(jié)果表明,喂食益生菌可以顯著改善小鼠肝損傷,減輕肝炎的癥狀,并且能夠改善小鼠的腸道屏障功能,表明腸道菌群的變化能促進(jìn)AIH的發(fā)展[9]。2018年,一項(xiàng)研究將AIH患者分為兩組,一組接受了益生菌治療,另一組則接受了安慰劑處理。經(jīng)過三個(gè)月的治療后,接受益生菌治療的患者肝功能指標(biāo)顯著改善,同時(shí)癥狀也有所減輕,提示益生菌可以顯著改善AIH患者的癥狀和肝功能指標(biāo)[19]。另外,益生菌還可以幫助調(diào)節(jié)腸道菌群平衡,緩解免疫系統(tǒng)的過度反應(yīng),還能夠促進(jìn)肝細(xì)胞的修復(fù)和再生,減輕肝臟損傷。常見的益生菌有雙歧桿菌、乳酸菌等。因此,益生菌的使用可以調(diào)節(jié)腸道菌群并改善 AIH 患者的臨床結(jié)局[20]。

4 總結(jié)與展望

腸道微生態(tài)與AIH是當(dāng)前熱門的研究領(lǐng)域,未來的研究方向和前景包括以下幾個(gè)方面:1),深入了解腸道微生態(tài)與AIH發(fā)病的關(guān)系。未來的研究應(yīng)該深入了解微生物種類、數(shù)量、功能等方面的變化;2)探索腸道微生態(tài)調(diào)控AIH的機(jī)制。未來的研究應(yīng)該著重探索腸道微生態(tài)對(duì)AIH發(fā)生發(fā)展的調(diào)節(jié)機(jī)制,包括微生物對(duì)免疫細(xì)胞的影響、對(duì)免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)等方面;3)尋找潛在的治療手段。未來的研究應(yīng)該尋找腸道微生態(tài)介導(dǎo)的治療手段,包括腸道菌群調(diào)節(jié)、益生菌治療等方面,為提前干預(yù)AIH提供新思路和方法;4)開發(fā)新型的檢測(cè)手段。未來的研究應(yīng)該發(fā)展更加敏感、準(zhǔn)確、快速的檢測(cè)手段,以便及早發(fā)現(xiàn)腸道微生態(tài)的狀態(tài);5)改善AIH患者的預(yù)后。腸道微生物群落的結(jié)構(gòu)和功能在AIH患者發(fā)生了變化,未來我們將通過調(diào)節(jié)腸道微生物群落,增加有益菌的數(shù)量,減少有害菌的數(shù)量,改善腸道屏障功能,從而降低AIH的炎癥程度和肝損傷程度,提高患者的生活質(zhì)量。同時(shí),通過分析腸道微生物群落的變化,指導(dǎo)醫(yī)生制定更為個(gè)性化和有效的治療方案。總之,腸道菌群正在成為 AIH 發(fā)生和發(fā)展的重要因素。雖然腸道菌群與AIH之間的關(guān)系已經(jīng)被證實(shí),但目前仍需要更多的研究來深入探索這種關(guān)系的本質(zhì)。一方面,我們需要更多的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人體試驗(yàn)驗(yàn)證腸道菌群與AIH之間的關(guān)系;另一方面,我們需要通過人體臨床研究來確定腸道菌群移植治療AIH的最佳方法和最佳時(shí)間點(diǎn)。此外,由于AIH是一種相對(duì)少見的疾病,研究人員需要開展大規(guī)模、多中心的臨床試驗(yàn),以更好地理解腸道菌群與AIH之間的關(guān)系。

腸道菌群是一個(gè)復(fù)雜而動(dòng)態(tài)的生態(tài)系統(tǒng),與宿主相互作用以維持人體健康。腸道菌群調(diào)節(jié)劑的開發(fā)在AIH 治療領(lǐng)域的作用是一個(gè)令人興奮的研究領(lǐng)域。這些領(lǐng)域的重大突破將為AIH帶來新的治療方法。