重復經顱磁刺激治療帕金森病相關性流涎的研究進展

張 敏

（南寧市社會福利醫院，廣西 南寧 530005）

帕金森病是老年人常見的退行性疾病，也稱為震顫麻痹。此病的常見臨床癥狀可分為運動癥狀與非運動癥狀。近年來發現感覺障礙、睡眠障礙、精神認知障礙、自主神經系統癥狀、便秘等非運動癥狀可能出現在帕金森病的各個階段[1]。流涎是帕金森病患者常見的非運動癥狀之一，可見于10% ～84% 的患者，男性比女性的發生率更高一些，常常癥狀很輕微或是只出現在夜間。而流涎可能會導致患者出現口腔異味等口腔健康問題或口周的皮炎，影響社交活動，造成尷尬和情緒困擾。同時患者的唾液堆積可能會引起誤吸性肺炎。因此，對于帕金森病患者流涎治療的研究是十分有必要的。本文主要是介紹重復經顱磁刺激治療帕金森病相關性流涎的研究進展。

1 帕金森病相關性流涎的相關機制

流涎主要定義為因唾液清除功能受損、口腔維持唾液能力下降或唾液分泌過多過快導致大量的唾液積聚在口腔中，并使積聚的唾液從口腔中流出。此癥狀是帕金森病患者常見的非運動癥狀之一[2]。帕金森病的臨床癥狀及發病機制復雜多變、目前尚缺乏可靠的流涎評定工具、研究者的相關認知存在差距以及研究中存在的客觀困難等給目前對于帕金森病相關性流涎的研究帶來了較大的困難和挑戰[3-6]。

1.1 與自主神經功能障礙的關系

部分研究者認為，流涎可能是由帕金森病自主神經功能障礙導致唾液分泌增多增快所致。然而，有研究通過核素法進行唾液測量證實了帕金森病相關性流涎與唾液量的增加無關，帕金森病患者的唾液量與正常對照組相比并未增加而是減少，這種唾液調節失調可能是早期帕金森病自主神經功能障礙導致的（可能與唾液腺副交感神經節的參與有關）[7-9]。

1.2 與運動障礙的關系

目前，對于流涎的發生，普遍認為是由唾液清除能力下降、維持唾液在口中的能力受損所致[10]。這與帕金森病本身的神經退行性改變相關。在帕金森病的早期階段，黑質- 殼核投射功能會發生退行性改變，額葉-紋狀體-丘腦回路投射至的運動輔助區被抑制，導致了運動癥狀，此時功能相對完好的小腦- 頂葉-運動前區回路可以保證吞咽功能的正常，但隨著神經元變性的進展，代償回路的皮層及腦干吞咽中樞也逐漸受到影響，其影響超出代償機制的能力時就會導致吞咽障礙[11-12]。咽部運轉障礙會導致吞咽和清除積累唾液的效率下降，唾液吞咽頻率降低會導致唾液積累在口腔中。口腔中的唾液可因患者不自主地張口、姿勢異常而從口腔中流出[13]。其他影響流涎的病理因素有注意力的分散、姿勢不穩、步態障礙等[14]。

1.3 與睡眠障礙的關系

有研究發現，睡眠障礙是帕金森病患者流涎的危險因素。其具體機制尚需要進一步闡明，目前存在的觀點有：（1）睡眠障礙影響大腦清除神經退行性疾病相關的蛋白[15]。（2）睡眠障礙影響突觸興奮活動的內環境調節；DA 能系統、5-HT 能系統和NE 能系統的共同作用可以穩定地抵消與運動障礙有關的DA 水平失調[16]，而睡眠過程中對突觸興奮活動內環境穩定的調節可以逐漸調整到這種代謝的閾值，當這種內平衡被打破，就會導致或加重運動障礙[17-18]。

1.4 與震顫的關系

在震顫方面，舌和下頜震顫可能導致晚期帕金森病患者唾液清除能力的下降，從而可引起流涎。病情為TD 型對帕金森病相關性流涎是一種保護因素，因為TD 型患者其黑質- 紋狀體多巴胺能神經元丟失以及皮質Lewy 小體、β- 淀粉樣蛋白的負荷較非TD 型患者輕，所以其流涎患病率、嚴重程度均優于非TD型患者[19]。

2 帕金森病相關性流涎的治療

2.1 藥物治療

既往臨床上治療帕金森病相關性流涎的方法主要是在減少口腔分泌物的同時盡可能地對吞咽系統進行功能性恢復治療?？鼓憠A能藥物可在減少唾液分泌的同時減少流涎。此類藥物常有便秘、尿潴留、視力模糊、易怒等不良反應，從而會在無形中加重帕金森病患者的非運動癥狀。苯海索可有效治療流涎[20]，但其引發幻覺及智能減退的不良反應，在老年帕金森病患者中更加明顯，故不推薦將其用于帕金森病患者流涎的治療。A 型或B 型肉毒毒素治療帕金森病相關性流涎的作用機理是：通過阻斷自主神經節的突觸傳遞、影響神經肌肉接頭興奮傳遞來減少唾液分泌。但肉毒毒素注射需專業醫師操作，且其安全性仍需進一步觀察。

2.2 非藥物治療

既往臨床上治療帕金森病相關性流涎的非藥物治療方法包括唾液腺體手術切除、放射治療、腮腺和頜下腺導管結扎等。目前臨床上已很少使用的腦起搏器曾被認為是繼左旋多巴后治療帕金森的第二大手段，但它可能會引起腦內出血、抽搐及感染等并發癥的發生，且有毀損灶，術后易發生嚴重的構音障礙、吞咽困難和認知障礙等，且靶點的精確選擇比較困難，所以其難以在臨床上普及應用。

2.2.1 重復經顱磁刺激治療 重復經顱磁刺激治療是一種安全有效、無痛、無創的綠色治療方法。其利用時變磁場產生感應電場，可使神經纖維、神經元去極化，改變皮層神經細胞動作電位，影響腦內代謝和神經活動。有研究指出，此療法既能在刺激線圈下的靶點皮質上產生神經興奮性和活性改變的局部效應，也可在與靶點區皮質功能連接的皮質或皮質下區域產生遠隔效應，故其可以通過改變神經元的興奮性來調節大腦皮質各個區域的功能。

2.2.2 重復經顱磁刺激治療帕金森病的現狀 有研究

指出，重復經顱磁刺激的低頻治療不僅可改善多種臨床癥狀（如睡眠障礙、焦慮障礙、抑郁等），還能提高患者的記憶力、認知功能。而高頻治療可以提高局部大腦的激動性。研究表明，重復經顱磁刺激不僅可以雙向調節局部腦的興奮性，還可以改善局部腦的循環和代謝，調節神經網絡。一般維持4 周的重復經顱磁刺激治療可取得較好的療效，通常以10 ～15 天為一個療程。重復經顱磁刺激治療已被證實可改善帕金森病患者的運動及非運動癥狀，提高其生活質量。但目前對于重復經顱磁刺激治療中對療效起決定作用的參數設置國際上仍存在較大的爭議，甚至有些研究結果互相矛盾。國內外關于重復經顱磁刺激治療帕金森病的報道逐年增加。據報道，不同頻率的經顱磁刺激對患者有不同的影響。例如，高頻磁刺激可以顯著改善患者的皮層興奮性，改善其運動功能和相關臨床癥狀，提高其生活質量。有研究發現，不同頻率的重復經顱磁刺激治療對帕金森病的運動障礙與非運動癥狀均有治療作用。重復經顱磁刺激治療還可改善帕金森病患者伴發的吞咽困難。有學者對33 例帕金森病合并吞咽困難患者進行了高頻重復經顱磁刺激治療，并通過對比眩暈殘障量表評分等方式觀察其療效。結果表明，此治療方式能夠對患者的吞咽功能起到較為明顯的提升作用。有研究指出，對帕金森病患者的M1區進行重復經顱磁刺激可改變其相鄰食管運動區的興奮狀況，進而對其吞咽系統的功能產生一定的改善作用。有學者的研究共納入137 例帕金森病伴抑郁患者，結果顯示，對患者的雙側背外側前額葉皮質區進行重復經顱磁刺激可對其抑郁癥狀產生較好的改善作用。研究中還比較了目前常用的不同刺激參數療效的區別，發現間斷日5Hz、90%RM 的刺激參數其抗抑郁效果優于其他參數。對帕金森病患者的初級運動皮質區進行重復經顱磁刺激對其運動功能的影響較大，有學者利用0.5Hz 低頻重復經顱磁刺激以相同的強度分別刺激初級運動皮質區、手部運動皮質區及大腦皮層運動區（PMC），并進行療效對比。結果發現，刺激初級運動皮質區后帕金森病患者的僵直、運動遲緩癥狀有所改善；而刺激PMC 后帕金森病患者的RSI 亦有所減少，僵直評分雖有減低，但無顯著的統計學差異。可見，重復經顱磁刺激治療帕金森病的價值，仍需通過大量的研究來探明。

2.2.3重復經顱磁刺激治療帕金森病相關性流涎的展望目前，藥物、手術治療帕金森病相關性流涎的療效均欠佳，且風險較大。帕金森病相關性流涎與自主神經功能障礙、運動障礙、睡眠障礙、震顫等因素相關。很多研究發現，重復經顱磁刺激治療帕金森病對運動障礙、精神認知障礙、自主神經功能障礙、睡眠障礙等癥狀均有較好的效果。結合帕金森病相關性流涎發生的機制，我們認為利用重復經顱磁刺激治療帕金森病相關性流涎亦會取得良好的效果。

3 總結

重復經顱磁刺激治療神經系統疾病可取得良好的效果，并且已廣泛應用于臨床。但是, 我們對它的認識還遠遠不夠, 尤其在作用機理、治療方案以及后遺效應等方面都需要進行更深入的研究。重復磁刺激技術無創、無痛、安全的特點，使得其具有非常好的發展前景。