基于數據挖掘探討國醫大師治療泄瀉驗方的用藥規律

田 歡,王 楊,王 勝,薛 宏,關艷君

(中國人民解放軍聯勤保障部隊第九八二醫院,河北 唐山 063000)

泄瀉是以排便次數增多,糞便稀溏或完谷不化,甚至瀉出如水樣為主癥的病證[1]。泄者,泄漏之意,大便稀溏,時作時止,病勢較緩;瀉者,傾瀉之意,大便如水傾注而直下,病勢較急。泄瀉可見于多種疾病,現代醫學中的急性腸炎、慢性腸炎、胃腸功能紊亂、腸結核、腸易激綜合征、吸收不良綜合征等以泄瀉為主要表現者,均屬于中醫“泄瀉”范疇[2]。本病病因較多,病機復雜多變,虛實之間常互相轉化夾雜,遷延日久可轉為慢性泄瀉,嚴重影響患者生活質量。因此,泄瀉的預防與治療有重要的臨床意義。

國醫大師是名老中醫的優秀代表,學術造詣精湛,實踐經驗豐富,代表著當代中醫學術和臨床發展的最高水平,他們的學術思想、臨證經驗及診療技術是在研讀經典、博采諸家、長期臨證中摸索而總結出來的,是他們多年心血和智慧的結晶,因此對國醫大師的用方經驗進行挖掘具有重要的臨床實用價值。本研究收集和整理了21位國醫大師治療泄瀉的經驗方,錄入中醫傳承輔助平臺系統,構建國醫大師治療泄瀉驗方數據庫,采用關聯規則阿Apriori算法、復雜系統熵聚類等無監督數據挖掘方法[3],分析處方中藥物的使用頻次及藥物之間的關聯規則、處方規律,探討國醫大師治療泄瀉的用藥規律,以期為中醫臨床治療泄瀉提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 數據來源 《國醫大師專科專病用方經驗(第1輯)·脾胃肝膽病分冊》[4]和《國醫大師專科專病用方經驗(第2輯)·脾胃肝膽病分冊》[5]中收錄的21位國醫大師治療泄瀉的驗方。泄瀉的診斷標準參照周仲瑛主編的《中醫內科學》[6]中泄瀉的主要癥狀。

1.2 數據規范化處理 參考《中藥學》[7]、《中藥大辭典》[8]對納入驗方中的藥名進行規范化處理,如“杭白芍”規范為“白芍”,“廣木香”規范為“木香”,“蘇葉”規范為“紫蘇葉”,“廣陳皮”規范為“陳皮”等。

1.3 數據庫建立及數據分析方法 將21位國醫大師治療泄瀉的驗方及藥名逐一錄入中醫傳承輔助平臺(V2.5)的“平臺管理”系統,建立“國醫大師治療泄瀉驗方數據庫”。通過中醫傳承輔助平臺軟件中的“統計報表”及“數據分析”系統對納入的數據進行統計分析,分析藥物的使用頻次、四氣五味歸經,采用關聯規則分析藥物的核心組合,通過熵聚類對潛在藥對及潛在新處方進行分析挖掘。

2 結果

共錄入國醫大師治療泄瀉的驗方83首,涉及中藥163味。其中首屆國醫大師有方和謙(3 首)、鄧鐵濤(1首)、朱良春(1首)、李玉奇(1首)、李振華(7首)、李輔仁(3首)、何任(6首)、張琪(1首)、張燦玾(3首)、周仲瑛(4 首)、徐景藩(10 首)、郭子光(1 首)、顏正華(9首)和顏德馨(1 首);第2 屆國醫大師有劉志明(6首)、劉祖貽(2首)、李今庸(9首)、段富津(8首)、晁恩祥(3首)、徐經世(2首)和唐祖宣(2首)。

2.1 藥物頻次分析 對治療泄瀉的83 首驗方中的163味中藥進行頻次分析,使用頻次≥16次的藥物有16味(見表1),其中用藥頻次居于前8位的有茯苓(44次)、陳皮(43 次)、白芍(38 次)、炒白術(37 次)、炙甘草(37次)、黨參(29次)、黃連(28次)、木香(25次)。

表1 21位國醫大師治療泄瀉驗方的高頻藥物頻次分析(使用頻次≥16次)

2.2 藥物性味歸經分析 對治療泄瀉的83首驗方中的163味中藥進行性味歸經頻次統計。藥性頻次分析顯示,溫性藥物的使用頻次最高(428次),其次為平性(183次)、寒性(166次)。藥味頻次分析顯示,甘味藥的使用頻次最高(417 次),其次為苦味(380 次)、辛味(372次)。歸經頻次分析顯示,脾經藥物的使用頻次最高(673次),其次為胃經(436次)、肺經(308次)。見表2～表4。

表2 21位國醫大師治療泄瀉的藥物藥性頻次統計

表3 21位國醫大師治療泄瀉的藥物藥味頻次統計

表4 21位國醫大師治療泄瀉的藥物歸經頻次統計

2.3 泄瀉的中醫證型統計 對83首驗方所治泄瀉進行中醫證型統計,共有10個證型,頻次由高到低依次為肝氣乘脾證(17次)、脾腎兩虛證(13次)、脾虛濕阻證(12次)、濕熱阻滯證(11次)、寒濕中阻證(7次)、脾氣虛證(7次)、脾胃虛寒證(5次)、寒熱錯雜證(4次)、脾虛水停證(4次)、暑濕證(3次)。見表5。

表5 21位國醫大師治療泄瀉中醫證型統計

2.4 基于關聯規則的組方規律分析 在中醫傳承輔助平臺V2.5中進行驗方“組方規律”的分析,將支持度個數(表示在所有藥物中同時出現的次數)設為16,置信度(“→”左邊為A 藥物,右邊為B藥物,當A 藥物出現時,B藥物出現的概率)設為0.65,按照藥物組合出現頻次由高到低的順序進行排序(表6),分析所得藥物組合的關聯規則(表7),并進行關聯規則網絡展示(圖1)。

圖1 21位國醫大師治療泄瀉的藥物關聯規則網絡展示圖(支持度個數≥16,置信度≥0.65)

表6 21位國醫大師治療泄瀉藥物組合頻次表(支持度個數≥16)

表7 21位國醫大師治療泄瀉藥物組合的關聯規則(置信度≥0.65)

2.5 基于熵聚類的驗方組方規律

(1)基于改進的互信息法的藥物間關聯度分析依據驗方數量,結合經驗判斷和預設參數,設置相關度為8,懲罰度為2,進行聚類分析,得到驗方中兩兩藥物間關聯度分析[9],將關聯系數0.03以上的藥對列表,見表8。

表8 21位國醫大師治療泄瀉驗方的基于改進的互信息法的藥物間關聯度分析

(2)基于復雜系統熵聚類的核心藥物組合分析 以改進的互信息法的藥物間關聯度分析結果為基礎,按照相關度和懲罰度的約束,基于復雜系統熵聚類[10],演化出含有3～4味藥物的新方核心組合,見表9。

表9 21位國醫大師治療泄瀉驗方的基于熵層次聚類的新方核心組合

(3)基于無監督熵層次聚類的新處方 在核心組合提取的基礎上,運用無監督熵層次聚類算法[11],得到10首新處方,見表10。

表10 21位國醫大師治療泄瀉驗方的基于熵層聚類的新處方

3 討論

中醫認為,泄瀉的病位主要在脾胃。脾運化水濕,調節體內水液代謝的平衡,脾虛不運則易生濕,而濕邪過盛又易困脾。濕性趨下,易侵陰位,《黃帝內經》云“傷于濕者,下先受之”“濕勝則濡泄”,《醫宗必讀》認為無濕不成瀉,故濕盛則脾病,脾胃運化功能失調,致清濁不分,水谷混雜,并走大腸而致泄瀉。濕為陰邪,易阻滯氣機,損傷陽氣,使氣機升降失常,濕滯于大腸,大腸氣滯,又會出現腸鳴、腹痛、泄瀉、里急后重、下痢膿血等,且濕性重濁、黏滯,濕邪為患,往往病程纏綿難愈,成為久瀉。

本研究收集整理《國醫大師專科專病用方經驗(第1輯)脾胃肝膽病分冊》和《國醫大師專科專病用方經驗(第2輯)脾胃肝膽病分冊》中國醫大師治療泄瀉的經驗方。這兩冊書是第1、2屆國醫大師治療脾胃肝膽疾病臨床經驗方的集成之作,收錄內容均取材于國醫大師親自撰寫或其傳承弟子總結整理的專著、期刊論文、碩博論文、專業報紙等文獻,系統全面地介紹了他們獨具匠心的臨證思辨方法和遣方用藥特色,體現了他們獨特的學術思想和豐富的臨證經驗,內容豐富,資料翔實,具有較高的學術參考價值和臨床指導意義。故本研究選取這兩冊書中的國醫大師為代表探究國醫大師治療泄瀉驗方的組方規律。

中醫傳承輔助平臺系統是中國中醫科學院中藥研究所與中國科學院自動化研究所聯合開發的中醫傳承輔助系統軟件。目前,該軟件在北京、上海、貴州、山東、天津等地的院士、國醫大師、名老中醫工作室廣泛應用,并獲得一致認可,被認為是名老中醫學術思想和臨床經驗傳承的重要工具。根據名老中醫經驗傳承的需求,軟件有臨床信息采集系統、資料管理系統、數據分析系統等6個系統,集數據錄入-管理-查詢-分析-網絡可視化展示于一體,可實現多層次、多維度數據的關聯與融合,具有疾病信息、證候信息、中藥信息、方劑信息、醫案及其相關信息的管理、檢索、分析等功能,在中醫臨床經驗傳承與學習、新藥研發等領域具有重要的應用價值。該系統已經經過多年的實際應用,在中國知網以“中醫傳承輔助”為主題詞,時間設置為2021年1月至2022年11月進行檢索,共搜索到文章2 347篇,其中近5年有1 629篇,核心期刊收錄666 篇,碩博士論文791 篇,研究機構主要有山東中醫藥大學(339篇)、北京中醫藥大學(250篇)和廣州中醫藥大學(139篇)。由此可見,中醫傳承輔助平臺具有較強的應用性。

根據藥物使用頻次分析結果,高頻藥物按功效可分為健脾補氣藥(黨參、炒白術、白術、炙甘草、山藥)、利水滲濕藥(茯苓、薏苡仁)、芳香化濕藥(蒼術、砂仁)、理氣藥(白芍、陳皮、木香)、清熱燥濕藥(黃連)、祛風通用藥(防風)、消食藥(焦山楂、焦神曲)。高頻藥物中包含了四君子湯、異功散、痛瀉要方、香連丸組方,表明泄瀉以濕邪為病機中心,在治療時以健脾化濕為法。茯苓用藥頻次居首位,茯苓味甘淡、性平,甘能補脾,淡能滲泄,藥性平和,既可祛邪,又可扶正,可健脾補中、淡滲利水濕而止瀉,用于泄瀉脾胃虛弱證,常與黨參、炒白術、炙甘草同用,脾虛濕盛久瀉者多配薏苡仁、山藥。茯苓有寧心功效,可兼治泄瀉患者因胃不和導致的臥不安。研究證實,羧甲基茯苓多糖具有抗腫瘤、抗炎、保肝、調節免疫功能等藥理活性[12]。石振國等[13]研究發現,茯苓多糖可緩解急性胰腺炎大鼠腸道屏障和炎性反應等病理損傷,機制可能與抑制JAK2/STAT3通路有關。王峰等[14]研究發現,羧甲基茯苓多糖可通過抑制TLR4、My D88和NF-κBp65蛋白的表達,有效緩解潰瘍性結腸炎引起的炎性反應,從而對潰瘍性結腸炎起到改善作用。濕為陰邪,易阻滯氣機,故治療時多配伍陳皮理氣健脾,木香行氣止痛。泄瀉常伴腹痛癥狀,故配伍白芍柔肝緩急止痛。防風可祛風燥濕,散肝醒脾,緩急止瀉。濕邪重濁黏膩,而風之辛散可起到“地上淖澤,風之即干”的作用,且風藥大多性味偏燥,既有燥濕之功,又能振奮脾陽、運化濕邪[15]。《本草原始》謂防風為肝經氣分藥,被李東垣奉為理脾要藥。《醫方集解》云:“防風辛能散肝,香能舒脾,風能勝濕,為理脾引經要藥。”故治脾虛肝郁之腹痛泄瀉證的痛瀉要方,在白術、白芍、陳皮補氣健脾的基礎上,配伍防風,防風配伍白芍疏肝解郁、調暢肝體,配伍白術醒脾升清,配伍陳皮理脾勝濕[16]。在關聯規則組方規律分析得出的藥物組合中,炙甘草-茯苓、黨參-茯苓側重于健脾利濕,陳皮-炒白術側重于健脾理氣,陳皮-茯苓側重于理氣健脾利濕,陳皮-白芍側重于疏肝健脾理氣。該結果也進一步表明本研究中的21位國醫大師在泄瀉的治療用藥方面重視健脾利濕理氣之法。

根據藥物性味及中醫證型分析結果可以看出,這21位國醫大師治療泄瀉的藥物藥性以溫、平、寒性為主,藥味以甘、苦、辛為主。“中央生濕,濕生土,土生甘,甘生脾”,脾喜甘,故多用甘溫補中之藥健運脾土。辛苦甘溫陽燥濕法,適用于治療寒濕型泄瀉;辛開苦降開泄法,適用于氣滯濕阻型泄瀉;辛苦寒清化濕熱法,適用于濕熱型泄瀉;辛甘溫升陽除濕法,適用于脾虛陽氣下陷型泄瀉;辛甘溫陽健脾法,適用于脾胃虛寒型泄瀉。急性泄瀉多屬于濕熱阻滯證、寒濕中阻證、暑濕證,慢性泄瀉多屬于肝氣乘脾證、脾虛濕阻證、脾氣虛證、脾胃虛寒證,久瀉多屬于脾虛水停證、脾腎兩虛證、寒熱錯雜證。“清氣在下,則生飧泄”,脾虛濕盛,脾失健運,大腸傳化失常,升降失調,清濁不分,而成泄瀉。本研究中21位國醫大師治療泄瀉的共同基本治則為升清降濁、理氣和中,治療以運脾祛濕為原則。急性泄瀉以濕盛為主,治療時重用祛濕,輔以健脾,再依寒濕、濕熱的不同,分別采用溫化寒濕與清化濕熱之法;兼夾表邪、暑邪、食滯者,應分別佐以疏表、清暑、消導之劑。慢性泄瀉以脾虛為主,治療時當予運脾補虛,輔以祛濕,并根據不同證候,分別施以益氣健脾升提、溫腎健脾、抑肝扶脾之法,久瀉不止者,尚宜固澀。同時還應注意急性泄瀉不可驟用補澀,以免閉留邪氣;慢性泄瀉不可分利太過,以防耗其津氣;清熱不可過用苦寒,以免損傷脾陽;補虛不可純用甘溫,以免助濕。若病情處于寒熱虛實兼夾或互相轉化時,當隨證施治。

21位國醫大師治療泄瀉既有共同之處,又各有側重。劉志明認為,暴瀉屬實,久瀉屬虛,實證多責之于濕熱、暑濕,虛證多責之于肝郁脾弱、脾腎陽虛;徐經世主張治療習慣性腹瀉要分清虛實,不能單純健脾利濕、固澀止瀉,同時要寬腸導滯、推陳出新。劉祖貽認為,泄瀉與濕密切相關,強調“止瀉必利濕”,治療重健脾利濕,多用黨參、白術、薏苡仁等。李玉奇治療泄瀉取法李東垣,喜用辛甘之品滋脾胃,以旺生長之氣。何任治瀉善從中焦脾胃調治,認為健脾尤為重要,脾旺則不受邪。顏正華治虛性泄瀉主張重用甘溫益氣健脾之品,多用平和之藥。晁恩祥治療中焦濕困、脾胃虛弱型泄瀉,常用薏苡仁配伍平胃散或參苓白術湯以燥濕祛痰、行氣健脾,認為薏苡仁乃“治脾圣藥”。李今庸治療本病強調辨證論治,擅用經方,尤其治療寒實積滯型泄瀉擅用大黃以滌蕩之,取“通因通用”之功,治療水濕內停型泄瀉擅用淡滲利濕之品。段富津強調中焦脾胃納運協調、升降相因的關系,注重從脾胃、水濕、宿食等調治泄瀉。唐祖宣治療本病擅用經方,如用吳茱萸湯治肝寒胃虛型慢性泄瀉,茯苓四逆湯治脾腎陽虛型久瀉。李振華治瀉重健脾利濕、溫補脾腎,喜用白術、蒼術、干姜、丁香、附子之品。鄧鐵濤治療肝脾失調型泄瀉,從肝脾相關入手辨證論治。李輔仁也注重健脾疏肝治瀉。朱良春治脾虛濕熱瀉自創仙桔湯清化濕熱、補脾斂陰。徐景藩治療大便溏泄而多白色黏液、腹不痛者,按痰瀉論治,以化痰祛濕立法,常獲良效。張琪常用烏梅丸加活血化瘀藥治療寒熱錯雜型泄瀉,自創烏梅活血化瘀湯,臨床屢用屢驗。郭子光治療寒熱錯雜、頑固難愈之泄瀉應用連梅理中湯治療,療效顯著。顏德馨治泄瀉另辟蹊徑,從瘀入手,臨床常投以理氣活血之逐瘀湯加減治療,使血活氣暢,濕熱化,脾胃健,不止瀉而瀉自止。張燦玾常于健脾止瀉藥中加消導之品治療泄瀉,可獲奇效。方和謙治療泄瀉妙用伏龍肝澀腸止瀉。周仲瑛善用蒼耳草治過敏相關泄瀉[4-5]。

藥物間關聯度分析結果顯示,以延胡索為核心和以炒麥芽為核心進行組合的藥對最多,表明本研究中的21位國醫大師治療泄瀉善用延胡索和炒麥芽,延胡索多配伍活血、行氣、利濕之藥,炒麥芽多配伍清熱、消食、化痰、益氣之藥。延胡索味辛苦、性溫,可活血行氣止痛,表明臨床中泄瀉多伴有腹痛、腹脹之癥。炒麥芽健脾消食,兼調暢肝氣,表明泄瀉患者多伴有食積氣滯之證。延胡索和炒麥芽在臨證治療泄瀉中可借鑒運用。

基于熵聚類算法演化出新處方10首,其中,木香、豬苓、黃連、蒼術、厚樸(新方1)清熱燥濕理氣,白芍、防風、干姜、炒白術(新方2)疏肝暖脾止瀉,陳皮、車前子、佩蘭、草果(新方3)芳香化濕止瀉,炒麥芽、連翹、金銀花、玄參(新方4)滋陰清熱止瀉,神曲、補骨脂、五味子、大棗、吳茱萸、肉豆蔻(新方5)溫補脾腎止瀉,益智仁、山藥、雞內金、太子參(新方6)溫脾益氣、養陰止瀉,延胡索、烏藥、川芎、蒲公英(新方7)活血化瘀止痛,薏苡仁、蓮子、焦山楂、訶子、肉豆蔻(新方8)補腎健脾、利濕止瀉,補骨脂、訶子、肉豆蔻、吳茱萸、五味子(新方9)溫腎澀腸止瀉,枳殼、荷葉、浙貝母、炒酸棗仁、靈芝(新方10)理氣化痰、利濕止瀉。該結果表明臨證治療泄瀉時除常用的炒白術、陳皮、薏苡仁、蓮子、山藥、白芍、防風、蒼術等健脾利濕理氣藥外,還可配伍消食藥,如焦山楂、神曲、麥芽、雞內金;脾虛日久,痰濁內生,可用浙貝母;胃不和則臥不安,可配伍安神藥炒酸棗仁;氣陰兩虛,可配伍太子參、靈芝、玄參;熱重于濕,可配伍黃連、金銀花、連翹、蒲公英;濕重于熱,可配伍車前子、荷葉;水飲留腸,可配伍豬苓;暑濕證,可用佩蘭、草果;脾腎陽虛證,可配伍益智仁、補骨脂、肉豆蔻、訶子、五味子;里寒重,可配伍干姜、吳茱萸、烏藥;行氣止痛,可配伍枳殼、木香、延胡索。本研究統計出的潛在新處方符合辨證施治原則,具有較好的臨床適用性。

綜上所述,本研究通過數據挖掘探析21位國醫大師治療泄瀉驗方的組方規律,結果顯示,21位國醫大師治療泄瀉時以濕邪為病機中心,基本治則為升清降濁、理氣和中,用藥以健脾、化濕、理氣為主,根據暴瀉、久瀉、寒熱虛實的不同,辨證聯合疏肝、清熱、化痰、養陰、活血之法。本研究希望通過分析國醫大師治療泄瀉的用藥規律,為臨床治療泄瀉提供一定參考,從而改善泄瀉患者臨床癥狀,提高其生活質量。