基于邪伏膜原理論研究中醫藥治療糖尿病腎病

張宗金 王悅芬 趙文景 崔方強 孟 元 沈 存 孫雪艷 申子龍 唐 瓏 李 平

(1 首都醫科大學附屬北京中醫醫院,北京,100010; 2 中日友好醫院,北京,100029)

糖尿病腎病(Diabetes Nephropathy,DN)是糖尿病所致的慢性腎臟病,臨床癥狀多表現為蛋白尿和(或)腎小球濾過率下降。DN起病隱匿且缺乏特異性,部分患者發現時,腎臟已造成不可逆損傷,治療頗為棘手。中醫古籍未對本病進行明確記載,按其特點可歸屬于“水腫”“尿濁”“關格”等范疇。DN中醫病機學說眾多,包括腎絡癥瘕說、三焦氣化說、熱邪致病說和本虛標實說等[1]。本文基于邪伏膜原學說,全面闡述DN的中醫病機,在中醫理論指導下疾病的治療。

1 邪伏膜原歷史沿革

1.1 膜原的概念 膜原一詞首見于《素問·舉痛論》:“寒氣客于腸胃之間,膜原之下。”認為膜原是覆蓋腸胃之間的膜性結構。《靈樞·百病始生》云:“留而不去,傳舍于腸胃之外,募原之間,留著于脈,稽留而不去,息而成積。”《素問·瘧論篇》載:“由邪氣內薄于五藏,橫連募原也,其道遠,其氣深,其行遲,不能與衛氣俱行。”邪氣侵犯膜原,位置幽深,營衛氣血流通不暢,病邪久積而為病。《補注黃帝內經素問》提到:“膜,謂膈間之膜。原,謂鬲肓之原。”認為膜原是胸膜與膈肌之間的部位。《類經》中也有“凡筋膜所在之處,脈絡必分,血氣必聚,故謂之膜原……腸胃之外,膜原之間,謂皮里膜外也,是皆隱蔽曲折之所。”認為膜原位置曲折幽深,筋膜即為膜原。后世醫家有所發揮,《讀醫隨筆》載:“膜原者,夾縫之處也。”總之,膜原包括臟腑間的膜性結構以及筋膜、組織之間的夾縫處[2],具有部位幽深,邪氣易伏且難以祛除的特點。

1.2 邪伏膜原學說 邪伏膜原學說源于《溫疫論》。外感疫癘,從口鼻而入,侵犯“內不在臟腑,外不在經絡……是為半表半里”的膜原。“邪氣蟠踞于膜原,內外隔絕,表氣不能通于內,里氣不能達于外”。揭示溫病侵犯膜原,營衛不暢,氣機不調的發病特點。邪氣深伏于膜原,“如鳥棲巢,如獸藏穴,營衛所不關,藥石所不及”,吳瑭認為“邪毒尚在膜原,此時但可疏利,使伏邪易出”。膜原位置幽深,非疏利透達之藥物不能及,選用如檳榔、草果、厚樸之類,使其“直達其巢穴,使邪氣潰敗,速離膜原”。薛雪認為膜原類疾病多感受濕熱穢濁之邪氣,“膜原者……即三焦之門戶”,治療注重調暢三焦氣機。葉桂認為膜原易受穢濁之邪所傷,即所謂“吸受穢邪,募原先病”。周學海發揚了邪伏膜原學說,提出“伏邪皆在膜原”“《黃帝內經》四時之傷,伏氣為病,皆伏于膜原也”治療方面在吳有性祛邪的基礎上,同時重視正氣的顧護。

現代醫家拓展了邪伏膜原學說的應用范疇,在其理論指導下,治療疾病從初起的外感類疾病擴大到內傷雜病,伏邪性質亦從外感戾氣擴展到內生病邪。吳耀南從膜原論治慢性肝病[3];文赟等[4]認為肺癌的病機為濕熱穢濁之邪內伏膜原,逾時而發;陳鴻森和趙鐘文[5]認為三焦-膜原是伏邪致痹的通路,治療痹證重視宣透膜原,通利三焦。可見,膜原分布廣泛,于半表半里之間,是三焦之門戶,為氣血水運行之通路,具有邪氣易伏、氣機易阻、病邪難除的病理特點,治療多用疏利透達之品。

2 DN與邪伏膜原學說

2.1 腎小球濾過膜屬于中醫膜原 DN是持續高血糖導致的腎臟損傷,病變可累及腎小球、腎間質及腎血管,主要病理表現為系膜增生、腎小球基底膜增厚、足細胞數量減少,最終導致腎小球纖維化[6]。血液從腎小球入球小動脈進入,經腎小球濾過膜到腎小囊形成尿液。血液全身循環,行于脈內,屬里;尿液排出體外,與外界相通,屬表。腎小球濾過膜恰好處于表里相接、半表半里的位置,是臟腑組織的夾縫,具有濾過雜質,排出代謝廢物的功能,可類比為中醫之膜原。尿液的生成和排泄依賴于腎臟的氣化功。水液代謝產生的濁液通過三焦下輸膀胱,再通過腎臟的蒸化,清者上歸于肺脾重新被人體所利用,濁者變成尿液排出體外。腎小球濾過功能實際就是腎臟氣化的體現。

2.2 基于代謝記憶學說的DN內生伏邪論 DN發病機制復雜,代謝記憶是重要病機學說之一,晚期糖基化終末產物(Advanced Glycation End Droducts,AGEs)與“代謝記憶”關系極為密切[7]。持續過量的AGEs作用,可對機體造成不可逆的損傷[8]。腎臟是AGEs主要清除器官[9],過量的AGEs與富含膠原蛋白的腎小球基底膜、系膜等組織相交聯,形成AGEs-蛋白交聯復合物,沉積于腎臟。同時與受體相結合,激活磷酸肌醇3激酶(Phosphoinositide 3-kinase,PI3K)/絲氨酸蘇氨酸蛋白激酶(RAC-alpha Serine/Threonine-protein Kinase,AKT)、蛋白激酶C(Protein Kinase C,PKC)、促裂原活化的蛋白激酶(Mitogen-activated Protein Kinase,MAPK)等信號通路,進而激活氧化應激、內質網應激、腎素-血管緊張素系統,最終導致腎臟纖維化[10-11]。AGEs藏伏于腎小球基底膜、系膜等部位,不易被清除,起病隱匿,不會立即導致DN的發生,符合邪伏膜原的致病特點。南征教授是從邪伏膜原角度論治DN的先驅,他認為“毒損腎絡,邪伏膜原”是核心病機[12]。消渴病久,氣陰虧虛,氣化不利,濕、痰、瘀、濁積聚,醞釀成毒,濁毒內生,三焦壅塞,最終導致氣血陰陽俱不足,腎元衰敗,甚至出現關格證候。不難從邪伏膜原角度對DN代謝記憶進行解釋:代謝產物AGEs伏藏于腎之膜原,損傷腎之氣陰,邪氣郁積日久,濕熱、瘀血、痰濁等病理產物醞釀成毒,腎臟虛衰,腎之體用皆損,精微外泄,水濕泛漬,微型癥瘕形成。

2.3 原發性腎小球疾病邪伏膜原論 原發性腎小球疾病多以免疫復合物沉積為始動因素。大分子免疫復合物沉積到內皮下、足細胞下以及系膜區,激活炎癥反應,造成補體激活導致腎小球損傷[13]。此類疾病具有起病隱匿、病情纏綿、易反復發作的共性,切合邪伏膜原證之特點。以IgA腎病為例,其典型臨床表現是發病前常有呼吸道或消化道的感染,隨后出現血尿。免疫熒光染色示IgA免疫復合物沉積在系膜區,常伴C3的沉積。有學者從伏邪角度解釋本病為素體腎虛,外邪引動腎絡伏邪,待到正氣不足或是邪氣再犯時潰發而傳[14]。邪氣或出表,表現為咳嗽、咽痛等表證;或入里,表現為血尿、蛋白尿等腎功能的異常;或表里分傳,表里俱病。原發性腎小球疾病的免疫相關性可用邪伏膜原理論解釋,但無論是IgA腎病還是其他慢性腎臟病,都側重于伏邪的特點,并未對邪伏的位置進行詳細論述。

3 從邪伏膜原論治DN

針對DN本虛標實的基本病機,在治療方面不同醫家各有發揮[15]。呂仁和提出腎絡“微型癥瘕”學說,注重活血消滯散結[16];南征教授治療強調“調散膏,達膜原”[12];李平教授注重益氣柔肝,活血通絡[17];趙進喜提出“腎絡伏風”,常用祛風除濕、息風止痙、解表類風藥[18]。膜原既是邪氣入侵身體的途徑,又是祛邪外出的通路。膜原為三焦之門戶,邪氣伏于膜原易累及三焦,導致三焦氣機不利,決瀆失職。本文在邪伏膜原學說指導下,提出暢三焦,達膜原的DN治療原則。

3.1 暢三焦,達膜原治療DN DN早期,氣陰不足,腎臟氣化不利,氣虛無力行血,血行滯澀,瘀血內阻;氣化不利,水濕內蘊,濕聚成痰,痰阻氣機;濕郁化熱,濕熱內生,彌漫三焦。陰虛燥熱內生,更傷氣陰。邪氣內伏于膜原,邪郁日久,濕、痰、瘀等病理產物醞釀成毒,腎體受損,腎絡不通,發為癥瘕;腎用失司,腎精不藏,精微下泄,發為尿濁;三焦水道不通,水濕泛漬,發為水腫。疾病晚期,腎陽衰微,五臟皆損,氣血陰陽俱不足。DN早中期病機可概括為氣陰不足,氣化不利,痰瘀互結,邪伏膜原。治療注重益氣養陰、活血通絡和透達膜原,以期恢復腎臟氣化功能。達原飲是治療邪伏膜原疾病的代表方,其中檳榔、草果、厚樸為疏利透達膜原的集中體現。我們根據癥狀選此3藥聯合保腎方,組成DN的治療方。保腎方基于“命門三焦氣化”學說創立,由生黃芪、太子參、熟地黃、枸杞子、女貞子、丹參、劉寄奴、鬼箭羽、蒼術、地骨皮、連翹、水蛭、地龍等藥物構成,具有養陰益氣,暢通腎絡,增強腎氣化的功能。“治上焦如羽,非輕不舉”,選用連翹輕宣上焦,使病邪從表而出;“治中焦如衡,非平不安”,選用生黃芪、太子參補中益氣,加用厚樸疏利透達,行氣除滿,一補一疏,共同調暢中焦氣機。針對病久濕濁甚者,酌情加用檳榔、草果,增強疏利破滯,燥濕消痰之功。通利下焦,包括補腎填精促進腎之氣化和活血通絡利水以通利下焦,選用熟地黃、枸杞子、女貞子補腎填精,配伍丹參、劉寄奴、鬼箭羽活血通絡及地龍、水蛭等蟲蟻類藥物活血通絡利水。調暢三焦氣機,疏利透達膜原,扶正祛邪,使膜原伏邪從三焦而解,增強腎臟氣化。前期研究顯示,保腎方及其類方可以抑制AGEs的生成、促進AGEs的排泄,減少AGEs在體內的蓄積;抑制細胞外基質形成,保護足細胞,減輕蛋白尿,延緩腎功能操作進展[19-20]。

3.2 暢三焦,達膜原的藥物 現代藥理研究表明黃芩苷[21]、銀杏葉提取物[22]、小檗堿[23]能降低DN動物模型AGEs含量。補腎中藥熟地黃、淫羊藿、懷牛膝等[8]可以減少體外AGEs的生成。生地黃、山茱萸有效成分能夠減少AGEs生成,抑制下游通路的激活[24]。蓯歸益腎膠囊可降低DN患者血清AGEs水平[25],中藥降糖復方能夠降低DN小鼠血清AGEs的含量[26],補腎活血方可增加尿液AGEs排泄[27]。補腎、養陰、益氣、活血類中藥通過不同靶點減少AGEs在膜原的蓄積,減輕代謝記憶現象對腎臟造成的損傷,具有暢三焦,祛伏邪,達膜原之功效[28]。

4 總結

DN可以從邪伏膜原角度進行論治,本文通過研究DN發病機制,結合AGEs內生伏邪的性質,將DN早中期病機概括為腎臟氣陰不足,氣化不利,痰瘀互結,邪伏膜原,治療圍繞益氣、養陰、活血、祛濕、暢三焦、達膜原。近年藥理研究表明,中藥可以減少AGEs生成,增加AGEs排泄,減少下游信號通路的激活,改善代謝記憶,從而保護腎臟,延緩疾病進展。