纖維蛋白原與糖尿病腎病相關性的研究進展

張心鈺 田風勝

1.河北中醫學院研究生學院，河北石家莊 050091；2.河北中醫學院附屬滄州中西醫結合醫院內分泌糖尿病科，河北滄州 061001

近年來，人們越來越重視對糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）的預防和治療。DN 和心絞痛、心肌梗死等心血管事件存在多種相同的病理生理基礎，如氧化應激反應激活等，不僅會造成腎功能進行性損害，還會導致心血管事件的發生風險顯著升高。纖維蛋白原（fibrinogen，FIB）水平升高是血栓形成的一種高危因素，在人類血栓性疾病的發展中起重要作用。在DN 病情進展過程中，預防心血管意外事件的發生是人們關注的重點。隨著祖國醫學的發展壯大，中醫藥在防治DN 的發展上體現出較大的優勢，通過影響FIB 水平來降低DN 患者的血栓風險也展示了潛在優勢，應用中西醫結合的診療方法干預FIB 指標、治療DN、預防心血管事件的發生、延緩DN 的進展具有良好的前景。本文就FIB 與DN 相關性的研究現狀進行綜述。

1 FIB

FIB 作為凝血系統的重要蛋白，具有聚集血小板的作用，參與冠心病、心房顫動、心力衰竭等心血管疾病的發生、發展，并與血糖、血脂等心血管疾病的危險因素有一定相關性，在極大程度上影響著血管內皮及平滑肌細胞，發揮著凝血功能。在一般情況下，經凝血酶作用，可溶性FIB 會轉變為不可溶的纖維蛋白，起到生理性止血作用。病理狀態下，FIB 升高使血液呈現高凝狀態。有研究發現，由于FIB 促進血栓形成，其水平提高可影響老年急性腦梗死患者認知功能，可作為預測患者認知障礙的常用指標[1]。FIB 水平升高是腎臟病中后期導致患者死亡的危險因素之一[2]。

2 DN

DN 與高糖狀態所致機體組織器官活性氧濃度增高、全身氧化應激反應激發直接相關，會一定程度地降低腎臟清除氧自由基最大能力，損傷腎功能。氧化應激參與DN 進程中的多個階段，如腎小管纖維化形成，可導致腎小管濾過率異常及蛋白尿的產生[3-4]。患者處于高糖狀態時，機體功能失調，細胞內發生異常糖代謝，多元醇通路激活，氧化及抗氧化反應不能維持平衡，發生氧化應激反應，導致腎臟局部出現病理改變[5]。通過調節氧化應激、糖代謝異常等多種機制，可有效減輕腎損傷帶來的危害，改善DN 患者的預后及生存質量。

隨著糖尿病患病率的升高，DN 患者也在持續增加，全球DN 的患病率及死亡率呈現快速增長趨勢[6]。既往研究調查結果顯示，在患有糖尿病同時伴微血管并發癥的患者中，DN 的發病率能達到20%[7]。另有分析表明，我國2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者DN 患病率達到了21.8%[8]，嚴重影響其身心健康及預后情況。DN 患者發生心腦血管血栓的風險也會隨著病程的進展升高，且DN 患者血栓形成風險的增加與年齡及體重指數的升高有關[9]。現在，DN 已經成為導致終末期腎病的重要原因，因DN 多伴有復雜的代謝紊亂，與其他病因比較，DN 導致的終末期腎病的治療更為棘手，需要引起重視。合理控制飲食、血糖、血壓對減少早期DN 患者蛋白尿具有一定療效，但每年仍有大量患者進入終末期腎病階段，需依靠透析維持生存，預后較差。

3 FIB 與DN 的關系

3.1 FIB 與DN 的發生、發展具有相關性

3.1.1 DN 患者FIB 水平較高且隨病程進展而上升DN 患者疾病進展過程中，往往伴隨著尿蛋白增多和腎功能持續性損傷，出現凝血功能異常，易造成血栓形成及心血管不良事件的發生。FIB 水平變化能夠有效反映機體的凝血功能狀態，研究發現，DN 患者的FIB 水平高于健康人群、T2DM 患者[10-12]，且患者FIB水平往往隨著病程進展而上升[13-14]。上述研究提示，應重視對FIB 的檢測，早預防、早發現、早診斷、早治療，延緩DN 的發生、發展。

3.1.2 FIB 輔助DN 的診斷與分期 多項研究表明，FIB對DN 的診斷具有一定價值，認為FIB 可以作為DN的診斷依據之一[12，15]，可以輔助DN 的診斷，也可作為DN 發生發展的參考指標之一，對監測DN 的發生、發展存在一定意義[16-17]，可改善患者預后。隨著DN 病程進展，研究發現，FIB 水平與糖尿病及DN 均相關，且處于非臨床期的DN 患者FIB 水平顯著低于處于臨床期的DN 患者[18]。有研究發現，FIB 水平隨腎損傷程度逐漸加重而呈現上升趨勢，認為FIB 能夠作為DN腎臟損害程度的參考指標[19-20]。綜上，可見FIB 水平升高與疾病病情進展呈正相關，在DN 診斷中具有臨床運用價值，可有效提示血栓前高凝狀態，輔助DN 的診斷，改善預后。

3.1.3 FIB 降低對DN 的治療效果 在常規降糖治療基礎上，通過聯合應用調脂、降壓、改善循環等治療措施，可以改善凝血異常，降低患者FIB 水平，減緩腎臟損傷。有研究證實，阿托伐他汀鈣片除調節血脂外，還可改善機體炎癥反應及微循環障礙，保護腎功能，應用后FIB 水平下降，臨床效果良好[21]。也有研究發現，對T2DM 早期腎病患者，聯用羥苯磺酸鈣及瑞舒伐他汀鈣與單獨應用羥苯磺酸鈣比較，患者FIB 水平顯著下降，兩種藥物聯合應用治療效果良好，能有效降低FIB，對T2DM 早期腎病患者腎臟器官有很好保護作用[22]。此外，一項研究表明，卡托普利聯合坎地沙坦應用于治療DN 患者的效果明顯優于單獨使用卡托普利，FIB 水平顯著降低，有助于降糖、降壓，能有效保護患者腎臟功能[23]。注射用胰激肽原酶可調節血脂、抗凝，改善血液流變學指標，減少尿蛋白，對防治DN進展及血管病變效果明顯[24]。綜上，對DN 患者應及時進行治療，根據患者情況選用合適的藥物，改善患者高凝狀態，延緩病情進展。

3.2 FIB 水平與DN 患者發生心血管事件有關

FIB 是DN 的獨立危險因素[25]，且與心血管疾病的發生相關，FIB 水平在指導心血管事件發生風險的預測方面具有臨床意義，對識別發生心血管系統疾病高危人群及判斷冠狀動脈狹窄情況具有重要的臨床應用價值，也是冠心病患者出現心血管不良事件的獨立危險因素之一[26]。伴有臨床腎臟疾病的糖尿病患者死于心血管并發癥的可能性遠遠超過單純糖尿病患者，DN 患者常常伴有高血壓、血漿FIB 增高及脂代謝紊亂。有蛋白尿的糖尿病患者纖維蛋白溶解活力受損，不僅有腎臟病變，還有廣泛的血管病變，極有可能導致血栓形成。

3.3 中醫藥對DN 患者FIB 的影響

祖國醫學博大精深，經歷了漫長歲月的考驗，留給了人們寶貴的中醫藥文化財富，在臨床實踐中占有重要地位。目前臨床上多采用中西醫結合的方式對DN 進行診療，在應用西藥治療的基礎上，常辨證論治選用中醫組方及中藥制劑，靈活加減。在應用的過程中，可根據患者病情變化隨時調整方劑的藥味配伍，調節藥物劑量，實現個體化選方用藥，使療效更加精準。

DN 患者FIB 水平異常，呈現高凝狀態，符合中醫辨證之血瘀證，因此臨床常加用活血化瘀通絡類中藥治療DN。通過將中藥與現代科技手段結合制成的中藥制劑也在改善循環、預防血栓、延緩DN 進展方面發揮著重要作用。對DN 晚期且伴有明顯脈絡瘀阻的患者，活血化瘀，消癥通絡，扶助正氣，可有效控制DN發展進程[27]。研究發現，應用疏血通注射液對老年DN患者進行輔助治療后，可有效降低FIB 水平，改善腎功能，效果確切[28]。

通過將中藥復方聯合常規西醫治療方法或與特定西藥聯合運用，可降低炎癥反應，改善血液流變學指標，降低FIB 水平，改善DN 患者血液高凝狀態及腎功能，可延緩DN 的發展進程。如糖腎平湯聯合常規西醫方法治療DN 可以更好地調節微循環，改善血液黏度及腎功能[29]。一項研究結果表明，在西藥治療基礎上加用健脾益腎升陽組方對早期脾腎陽虛型DN有效，能促進微循環，保護腎功能[30]。王憲赟等[31]發現，益腎泄濁方聯合纈沙坦可以有效降低DN 患者FIB指標，改善腎臟微循環。此外，聯合應用厄貝沙坦和健脾固腎活血湯對處于臨床期的DN 患者治療效果理想，治療后FIB 水平降低[32]。鄭虛平[33]經研究發現，益氣養陰活血方與坎地沙坦酯分散片聯合應用于治療DN 亦可以有效改善患者血液流變學指標。有研究結果顯示，益氣養陰化瘀方及替米沙坦對早期DN 患者療效明顯，可改善患者的凝血狀態[34]。通過以上研究發現，中西醫結合治療DN 臨床效果良好，中醫藥在治療DN 方面不僅僅局限于活血化瘀，還通過益氣養陰、健脾補腎等治則，緩解臨床癥狀，增強效果，調節糖脂代謝，促進微循環，達到降低FIB 的作用，這也為中西醫結合治療DN 提供了有益的思路。

4 小結與展望

在DN 的診治過程中，減少心血管意外的發生是臨床應達到的重要目標。FIB 影響著DN 的發生及發展。加強檢測DN 患者的FIB 水平，不僅有助于DN 的診斷與分期、了解治療效果，更重要的是能夠反映患者的凝血狀態，避免心血管事件的發生，預測血栓形成，及時進行抗凝治療，對預后也有一定的指導作用。中醫藥在延緩DN 的發展上具有優勢，通過辨證論治思想，降低FIB、預防DN 血栓形成風險也值得臨床深入探索。除中西醫結合治療外，還應重視對患者進行健康教育，應用藥物的同時配合飲食管理及適量運動。通過檢測FIB 水平，了解DN 患者發生心血管意外的可能性，可在將來對DN 高FIB 患者予以預防血栓形成的治療進行前瞻性研究，也是未來的研究方向之一。如何使DN 患者達到心腎獲益、降低心血管事件的發生風險、預防血栓形成，值得臨床繼續探討研究。