微波消融聯合治療在晚期肺癌中的應用進展△

郭濤，王麗娜，張黎明，王少強

1濟寧醫學院臨床醫學院，山東 濟寧 272000

濟寧醫學院附屬醫院2醫學研究中心，3胸外科，山東 濟寧 272000

肺癌是全球最常見的惡性腫瘤之一，也是腫瘤相關死亡的最主要原因，估計每年約200 萬新發病例和176 萬死亡病例[1]。肺癌根據病理類型可分為小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）和非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），其中NSCLC 患者約占肺癌總例數的85%[2]。目前肺癌的治療以手術為主，放化療為輔，還包括新興的分子靶向治療和免疫療法等[3]。早中期肺癌患者的總體治療效果較好，但晚期肺癌患者的預后較差。放化療和靶向治療是晚期肺癌的主要治療方法，但臨床療效不佳。因此，迫切需要一個安全有效的聯合治療方法來改善晚期肺癌患者的預后。微波消融術具有可消融范圍大、消融速度快、并發癥少、可重復消融等優點[4]，已廣泛應用于肝癌[5]、腎癌[6]、早期肺癌[7]、甲狀腺癌[8]、骨腫瘤[9]等的治療中并取得良好效果。微波消融術聯合治療是目前晚期腫瘤及轉移瘤研究的熱點，微波消融術聯合化療在提高患者疾病控制率和生活質量、延長無進展生存期（progression-free survival，PFS）方面的效果優于單純化療[10]。本文就微波消融術聯合治療在晚期肺癌中的應用進展進行綜述。

1 微波消融術概述

微波是電磁波譜的一部分，頻率為300 MHz～300 GHz，水分子有一個正極和一個負極，電場作用時，這些水分子旋轉并不斷排列和振蕩，每秒來回翻轉20～50 億次，產生微波熱效應，微波消融術中的電磁場使水分子在組織中攪拌，摩擦產熱，當溫度超過60 ℃時就會導致細胞凝固壞死[11-12]。微波消融術屬熱消融的一種，近年來，微波消融術的應用越來越廣泛，并部分取代了射頻消融術的位置[13]。與射頻消融術相比，微波消融術具有較高的能量，升溫較快，可以在較短的時間內以腫瘤為靶心，最大限度地滅活靶區的腫瘤細胞及其周圍的正常組織，且不易受到血管和氣管散熱導致的“熱沉”效應影響，也不易受到已消融組織所產生高電阻的影響，具有更佳的消融效果，同時也能最大限度地保留正常肺組織[14-17]。此外，同時將多個微波消融術天線定位到更大的腫瘤病變中，可以最大限度地擴大消融區域[18]。另一方面，熱消融可以增加腫瘤抗原釋放并調節抗腫瘤免疫反應的能力[19]。有研究顯示，微波消融術與嵌合抗原受體T 細胞（chimeric antigen receptor T cell，CAR-T）免疫治療相結合可能會調節腫瘤微環境（tumor microenvironment，TME），增強CAR-T 細胞在NSCLC 等實體腫瘤中的殺傷效應[20]。

2 微波消融術的適應證、禁忌證與并發癥

對于晚期肺癌患者，微波消融術作為姑息性消融療法可有效減輕局部腫瘤負擔，緩解腫瘤引起的疼痛等，提高患者的生活質量，因此適應證比較廣泛[21]。

除嚴重凝血功能障礙外，微波消融術幾乎無絕對禁忌證[22]。微波消融術可參考肺癌熱消融禁忌證，具體包括以下8 個方面：①穿刺部位及病灶周圍存在感染或炎癥；②嚴重肺纖維化；③合并凝血功能障礙及嚴重出血傾向；④患側惡性胸腔積液控制不良；⑤存在嚴重器官功能衰竭，生理指標紊亂；⑥預期生存期＜3 個月；⑦美國東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體力狀況（performance status，PS）評分＞3 分；⑧植入心臟起搏器[21]。

微波消融最常見并發癥是氣胸，約占33.9%，其中約11.0%的患者需要干預（放置胸管）；其次為胸腔積液，約占9.6%，其中約0.3%的嚴重胸腔積液患者需要干預；危急并發癥較少見，如嚴重咯血、假性動脈瘤；其他并發癥還包括神經性疼痛、消融后綜合征和感染等[23-24]。

3 微波消融術聯合治療

3.1 聯合化療

研究表明，微波消融術用于晚期NSCLC 患者安全有效[25]。Huang 等[26]回顧性分析了44 例接受同步微波消融術和腫瘤內化療（intratumoral chemotherapy，ITC）NSCLC 患者的病歷資料，平均腫瘤直徑為（6.1±1.5）cm，中位隨訪時間為19.0 個月，結果顯示，術后1 個月的CT 掃描顯示，47.7%的患者觀察到腫瘤完全消融；中位局部無進展生存期（local progression-free survival，LPFS）為12.1 個月，1、2 和3年局部無進展生存率分別為51.2%、27.9%和13.6%；中位PFS 為8.1 個月，1、2、3年無進展生存率分別為29.5%、18.2%和9.1%，且中位LPFS 顯著長于中位PFS；中位總生存期（overall survival，OS）為18.8 個月。結果表明微波消融術聯合ITC是一種安全有效的NSCLC 局部治療新方式，可顯著延長患者的LPFS。

Feng 和Lu[27]在一項病例對照研究中納入66 例晚期肺癌患者，所有患者均接受全身化療，其中觀察組患者于微波消融術后3 周聯合全身化療，結果顯示，觀察組患者的總有效率（overall response rate，ORR）為63.6%，明顯高于對照組患者的24.4%；觀察組患者的中位PFS 和中位OS 均長于對照組；且治療期間均無嚴重不良事件發生。Wei 等[28]將293 例晚期或復發性NSCLC 患者隨機分為微波消融組和化療組，微波消融組患者接受微波消融術聯合化療治療，化療組患者僅接受化療，結果顯示，微波消融組患者的中位PFS 為10.3個月，長于化療組患者的4.9 個月；微波消融組患者的中位OS 長于化療組；兩組患者的局部進展時間、客觀緩解率、不良事件發生率均無明顯差異。Li 等[29]的研究也發現，微波消融術聯合化療可改善晚期肺癌患者的PFS。

上述研究表明，微波消融術聯合化療治療晚期NSCLC 的療效優于單純化療，患者可獲得更長的PFS 和OS，延緩局部進展時間，且安全性較高，完全可以通過適當的醫療干預進行治療管理，可作為晚期肺癌臨床治療的首選。

3.2 聯合放化療

Song 等[30]分析了76 例局部晚期周圍型NSCLC患者的病歷資料，其中34 例接受微波消融術聯合調強放射治療（intensity-modulated radiation therapy，IMRT），作為微波消融組（患者年齡偏大，肺功能較差），42 例接受IMRT，作為IMRT 組，微波消融組患者肺部病變給予微波消融術，轉移淋巴結采用序貫IMRT；IMRT 組患者的肺部病變及轉移淋巴結均采用IMRT 治療；兩組患者后期均接受鉑類化療或分子靶向治療。治療后隨訪評估結果顯示：兩組患者的中位PFS 無顯著差異，但微波消融組只有5 例患者發生放射性肺損傷（radiation-induced lung injury，RILI），占比為14.70%，明顯低于IMRT 組患者的40.48%，并且微波消融組患者的RILI 癥狀較輕。Zhang 等[31]報道了100 例周圍型晚期NSCLC 患者經微波消融術聯合放化療治療的效果，其中聯合組患者先接受微波消融術，2 周后再輔以標準放化療，其1、2、3年總生存率分別為61.5%、55.8%、30.8%；放化療組患者接受相同方案的放化療，其1、2、3年總生存率分別為54.2%、25.0%、12.5%；聯合組患者的第2、3年總生存率均高于放化療組；且聯合組在治療過程中沒有出現嚴重不良反應。上述兩項研究均表明微波消融聯合放化療可提高晚期NSCLC 患者的疾病控制率，延長患者的生存期，且RILI 的發生率較低，是年齡較高、肺功能較差患者的更好選擇。

3.3 聯合免疫治療

免疫療法已逐漸應用于NSCLC 患者。免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）可提高一些晚期NSCLC 患者的長期生存率，有研究報道，微波消融術可上調NSCLC 患者的抗腫瘤免疫反應，微波消融術聯合ICI 可顯著改善NSCLC 患者的預后[32]。Xu 等[33]回顧性分析44 例原發性NSCLC 患者的病歷資料，所有患者均接受微波消融術，結果發現，消融后48 h，白細胞介素-2（interleukin-2，IL-2）和γ干擾素（interferon-γ，IFN-γ）水平均低于消融前，且在消融后1 個月水平升高?？ㄈ鹄閱慰故且环N抗程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱PD-1）人源化高親和力免疫球蛋白G4（immunoglobulin G4，IgG4）單克隆抗體，可抑制程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）和程序性死亡受體配體2（programmed cell death 1 ligand 2，PDCD1LG2，也稱PD-L2）與PD-1 的結合，具有抑制免疫檢查點的效果和抗腫瘤活性[34]。Wei等[35]研究發現，微波消融術聯合分子靶向藥物卡瑞利珠單抗治療晚期肺癌患者，其ORR 較高。Huang等[36]首先給予77 例Ⅲ期（不適合手術或放療）或Ⅳ期（術后復發）NSCLC 患者微波消融術治療，然后進行卡瑞利珠單抗單藥治療，并對其中32 例患者輔以聯合治療（化療或靶向治療），結果所有患者均未觀察到消融導致的圍手術期死亡，中位PFS 為11.8 個月，表明微波消融術聯合卡瑞利珠單抗治療NSCLC 安全有效。

4 微波消融術與其他消融療法的比較

研究顯示，微波消融和冷凍消融在局部腫瘤進展和總生存率方面已經獲得了可觀的臨床效益[37]。Das 等[38]在一項比較冷凍消融和微波消融術治療ⅢB 或Ⅳ期NSCLC 患者的研究中發現，對于較大的腫瘤，接受微波消融治療患者的中位PFS 和OS分別為10.5 個月和24.5 個月，接受冷凍消融治療患者的中位PFS 和OS 分別為7.0 個月和14.5 個月，微波消融的效果優于冷凍消融；但對于較小的腫瘤，兩種方法的治療效果無明顯差異。作為微創技術，微波消融與冷凍消融的治療結果均優于立體定向放射治療（stereotactic body radiotherapy，SBRT）。Xu 等[39]比較微波消融術和射頻消融術分別聯合化療治療124 例肺癌患者的療效，分別作為微波消融組和射頻消融組，結果顯示，微波消融組患者的局部腫瘤控制率為90.6%，明顯高于射頻消融組患者的78.1%；微波消融組患者的中位PFS 為10.4 個月，長于射頻消融組患者的9.2 個月；兩組患者的疾病控制率、ORR、并發癥發生率和OS 比較，差異均無統計學意義。表明微波消融術在局部腫瘤控制率和無進展生存率方面均優于射頻消融術，在晚期肺癌消融治療中顯示出巨大潛力。

5 小結與展望

晚期肺癌病情復雜，目前無法治愈，延長患者的生存期至關重要。對于不能手術的晚期肺癌患者，微波消融術可安全有效地清除局部腫瘤病灶，解決了腫瘤患者腫瘤負荷和遠處轉移的問題，不僅延長了患者的生存期，還改善了預后和生活質量。微波消融術聯合放化療治療晚期肺癌的局部控制率較高，并發癥較少，可有效降低復發率，并明顯延長患者的生存期。作為微創技術，微波消融術相較于外科手術所取得的成績是值得夸贊的。今后對于晚期肺癌患者的治療會更加人性化、個性化，在考慮治療方案的同時，還應注重患者后期的生活質量，根據每例患者的具體情況，選擇最優的治療方案。期待微波消融術聯合治療能更廣泛地應用于臨床，使更多的晚期肺癌患者獲益。