中晚期宮頸癌近距離放療技術(shù)的研究進展△

李世婷 綜述，陳紹俊 審校

廣西醫(yī)科大學第四附屬醫(yī)院腫瘤科，廣西 柳州 545005

臨床中發(fā)現(xiàn)50%以上的宮頸癌患者在第一次就診時被診斷為中晚期宮頸癌[1]。國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）分期為ⅡB 期及以上的中晚期宮頸癌通常無法采取手術(shù)治療，根治性放療是其主要的治療方法，而近距離放療是根治性放療中至關(guān)重要的組成部分[2]。近距離放療是將放射源精確地置于腫瘤區(qū)域，主要針對宮頸、陰道及部分宮旁組織給予大劑量照射。對宮頸癌患者進行近距離放療時，由于劑量分布與距離平方呈反比的劑量學特點，使得高劑量集中在腫瘤中心，而隨著與放射源距離的增加，劑量快速跌落，可以較好地保護直腸、膀胱等周圍正常組織，目前尚無任何循證醫(yī)學證據(jù)證實近距離放療可以被調(diào)強適形放射治療（intensity-modulated radiation therapy，IMRT）、立體定向放療（stereotactic body radiotherapy，SBRT）等其他精確放療技術(shù)替代[3-4]。隨著近距離放療技術(shù)的不斷發(fā)展，中晚期宮頸癌患者的腫瘤控制率得到提高，但臨床應(yīng)用中仍存在一些問題。本文就中晚期宮頸癌近距離放療技術(shù)的研究進展進行綜述。

1 不同近距離放療技術(shù)的優(yōu)劣差異

1.1 二維近距離放療

二維近距離放療是利用二維正交攝片標注出的處方劑量參考點以及膀胱、直腸參考點來進行二維設(shè)計，以位于陰道穹窿上方2 cm，距離子宮中心軸2 cm 處的A 點為劑量參考點來評估宮頸癌放療劑量。因其具有臨床操作簡便、治療時間短、設(shè)備要求低等特點，在臨床中廣泛應(yīng)用。但劑量參考點只能反映局部劑量，無法反映整個盆腔的受量情況，且二維近距離放療無靶體積概念，未考慮腫瘤大小、形狀、位置等多種因素的影響。此外，對于體積較大的腫瘤，處方劑量線無法完全包繞腫瘤，易造成腫瘤區(qū)劑量不足，難以消滅腫瘤；而對于體積較小的腫瘤，處方劑量線又會包括了部分正常組織器官，易導致嚴重的放射性損傷，降低患者的生活質(zhì)量[5-6]。

1.2 三維近距離放療

隨著現(xiàn)代影像技術(shù)的發(fā)展和普及，國內(nèi)外逐步將CT、MR 等三維成像技術(shù)應(yīng)用于宮頸癌的近距離放療中。與傳統(tǒng)A 點二維后裝相比，三維后裝在靶區(qū)適形度、危及器官保護以及局部高劑量分布等方面具有明顯優(yōu)勢[7-10]。Chen 等[11]比較了MRI引導的腔內(nèi)后裝放療與傳統(tǒng)二維后裝放療對局部晚期宮頸癌的治療療效，結(jié)果顯示，兩種方法治療的患者總生存率和局部控制率均相似，傳統(tǒng)二維后裝放療患者2 級以上胃腸道不良反應(yīng)和泌尿生殖系統(tǒng)損傷的累積發(fā)生率分別為21.3%和11.8%，而MRI 引導的腔內(nèi)后裝放療患者上述不良反應(yīng)發(fā)生率分別為8.5%和1.7%。一項有關(guān)MRI 引導的腔內(nèi)后裝放療治療局部晚期宮頸癌的多中心隊列研究結(jié)果表明，MRI 引導的腔內(nèi)后裝放療可使患者獲得良好的3年局部控制率（91%）和盆腔控制率（87%），3年總生存率為74%，且嚴重不良反應(yīng)的發(fā)生率很低[12]。王靜等[13]回顧性分析了2014—2015年滄州市人民醫(yī)院收治的82 例Ⅱb～Ⅲb 期宮頸癌患者的病歷資料，其中40 例患者采用二維常規(guī)腔內(nèi)后裝治療，另外42 例患者采用三維腔內(nèi)后裝治療，結(jié)果顯示，三維腔內(nèi)后裝治療在不增加患者不良反應(yīng)的同時提高了疾病緩解率，隨訪2年，發(fā)現(xiàn)三維腔內(nèi)后裝治療患者的無瘤生存率明顯高于二維常規(guī)腔內(nèi)后裝治療患者，而局部復發(fā)率及遠處轉(zhuǎn)移率均明顯低于二維常規(guī)腔內(nèi)后裝治療患者。Kobayashi 等[14]研究了CT 引導的腔內(nèi)后裝放療在老年宮頸癌患者中的安全性，結(jié)果顯示，其在老年宮頸癌患者中具有較好的安全性，可以減少泌尿系統(tǒng)不良反應(yīng)。

1.3 四維近距離放療

在近距離放療過程中，隨著治療時間的推移，宮頸癌的大小、形狀、周圍器官的位置均會發(fā)生變化，根據(jù)這些變化相應(yīng)地調(diào)整每次治療的靶區(qū)、計劃，以達到更加精準治療的目的，即在三維的基礎(chǔ)上增加時間維度，成為四維近距離治療，也稱為圖像引導的自適應(yīng)近距離治療（image-guided adaptive brachytherapy，IGABT）。IGABT 在靶區(qū)適形度、劑量均勻度及危及器官保護等方面具有顯著優(yōu)勢，可提高腫瘤局部控制率，降低不良反應(yīng)發(fā)生率[15-16]。

2 治療靶區(qū)放射源的放置方式

2.1 固定施源器施源

目前宮頸癌后裝治療的施源器主要由宮腔管、陰道卵圓球、環(huán)形管以及插植針等組成。后裝治療過程中，應(yīng)根據(jù)病變的位置、形態(tài)、大小等選擇不同的施源器。單管施源器可以取得一定的治療效果，但三管施源器（Fletch）的整體療效較好，且對周圍正常組織器官的損傷較低，因此可減少患者的不良反應(yīng)，提高患者的生活質(zhì)量。尤其對于有宮旁受侵但未達骨盆壁的患者，三管施源器的靶區(qū)適形度更優(yōu)，可使靶區(qū)中劑量更高的同時對周圍腸道及膀胱的受量進行控制[17-18]。

2.2 徒手組織間插植施源

當宮頸腫瘤巨大、腫瘤明顯偏心、宮旁浸潤達外1/3、陰道侵犯明顯以致陰道嚴重狹窄時，F(xiàn)letch施源器難以取得符合要求的靶區(qū)劑量分布，此時其相對于傳統(tǒng)二維后裝治療的優(yōu)勢消失。王燕紅等[16]研究比較了CT 引導徒手腔內(nèi)聯(lián)合插植自適應(yīng)后裝與傳統(tǒng)A 點后裝治療在腫瘤較大、位置偏心或?qū)m旁浸潤的宮頸癌患者中的療效，結(jié)果顯示，自適應(yīng)后裝治療在靶區(qū)覆蓋、劑量適形度、劑量均勻度以及危及器官保護等方面具有顯著優(yōu)勢。郭偉等[19]回顧性分析了40 例后裝治療的宮頸癌患者的病歷資料，其中20 例患者采用Fletch 三通道施源器進行后裝腔內(nèi)治療（intracavitary brachytherapy，ICBT），20 例患者采用Fletch 宮腔管聯(lián)合插植針治療（intracavitary interstitial brachytherapy，IC/ISBT），結(jié)果顯示，IC/ISBT 組患者的高危臨床靶區(qū)（highrisk clinical target volume，HRCTV）適形指數(shù)明顯高于ICBT 組，膀胱和直腸D1cm3和D2cm3劑量均低于ICBT 組[19]。楊文翠等[20]研究選取100 例體外放療后腫瘤消退不明顯且有宮旁受侵的局部晚期宮頸癌患者，隨機分為ICBT 組和IC/ISBT 組，結(jié)果顯示，IC/ISBT 組患者的完全緩解率、客觀緩解率均高于ICBT 組，腫瘤復發(fā)或轉(zhuǎn)移率均低于ICBT 組，放射性直腸炎發(fā)生率低于ICBT 組。

2.3 3D 打印個體化施源

插植治療對于腫瘤巨大、位置偏心及宮旁侵犯的宮頸癌患者具有很大優(yōu)勢，但其臨床操作難度大，依賴于操作者的經(jīng)驗。近年來出現(xiàn)的3D 打印技術(shù)可為患者提供個體化的施源器，將放射源置于最佳的治療部位，取得了更好的治療效果。張永俠等[21]研究選取2016年5月至2019年8月于河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院接受治療的68 例局部晚期宮頸癌患者，均為偏心性或外照射后仍有巨大腫塊（腫瘤直徑﹥5 cm）殘存的患者，采用隨機數(shù)字表法將患者分為兩組，其中模板組（35 例）采用3D 打印微創(chuàng)導向模板輔助置入宮腔管并植入插植針，自由插植組（33 例）徒手進行宮腔管的置入及插植針的植入。結(jié)果顯示，與自由插植組的治療計劃相比，模板組單次后裝計劃的HRCTV 和中危臨床靶區(qū)（intermediate-risk clinical target volume，IRCTV）的D90均明顯較高，在危及器官劑量方面，膀胱、直腸及乙狀結(jié)腸的受量均明顯降低。3D 打印個體化施源器的劑量學優(yōu)勢明顯，操作簡便，可重復性好，且危及器官的受量明顯降低[22-24]。

3 施源的引導和成像方式

3.1 CT 引導成像

通過CT 引導的三維后裝治療可以獲得較為精確的靶區(qū)及危及器官，還可以解決二維計劃無法精確評價劑量分布的問題，三維后裝的適形指數(shù)明顯高于二維后裝，可提高腫瘤靶區(qū)劑量且不增加急性不良反應(yīng)[25]。郭愛華等[26]研究分析了36 例根治性放療的宮頸癌患者采用CT 引導的三維后裝治療后的局部控制率及不良反應(yīng)，結(jié)果顯示，CT引導的三維后裝治療可使患者獲得較高的局部控制率，且近期及遠期不良反應(yīng)均較輕，患者可耐受。肖艷等[5]研究中700 例Ⅱb～Ⅲb 期宮頸癌患者先采用三維調(diào)強外照射，隨后350 例（對照組）患者采用常規(guī)二維后裝治療，350 例（觀察組）患者采用CT 引導的三維后裝治療。結(jié)果顯示，觀察組患者的靶區(qū)覆蓋指數(shù)及適形度均高于對照組，而周圍正常組織受照劑量低于對照組；治療后1 個月，觀察組患者的治療有效率高于對照組，提示三維后裝治療具有較好的近期療效。

3.2 MRI 引導成像

CT 引導的腔內(nèi)后裝治療雖然較傳統(tǒng)二維后裝治療明顯提高了療效，但其對軟組織的分辨率較低，難以明確腫瘤的大小、形狀，因此不能非常精確地勾畫出腫瘤上界。CT 對于HRCTV 的勾畫范圍明顯超過MRI[27-28]。但對于子宮深度浸潤及腸袢鄰近宮頸且體重指數(shù)（body mass index，BMI）較低的患者，MRI 引導的后裝治療更具有優(yōu)勢。采用MRI引導的后裝治療時，F(xiàn)IGO 分期為Ⅲ～ⅣA 期的宮頸癌患者較Ⅰ～Ⅱ期患者獲益更多[29]。2005年歐洲放射腫瘤學會（European Society for Radiotherapy and Oncology，ESTRO）提出了宮頸癌的三維后裝治療以MRI圖像為基礎(chǔ)的方案，即每次治療均應(yīng)行MRI掃描。MRI 引導的后裝治療提高了宮頸癌患者的疾病控制率，降低了不良反應(yīng)發(fā)生率[30-31]，因其優(yōu)勢明顯，目前仍是宮頸癌腔內(nèi)放療的標準方法。

3.3 CT/MRI 融合引導成像

MRI 定位時間長，費用昂貴，需要特殊的施源器，而且在施源器插入后患者很難在長時間的定位掃描中保持相同的體位，因此難以廣泛開展。基于此，出現(xiàn)了CT/MRI 融合的方法，它是將MRI圖像與CT 圖像重疊融合，從而使腫瘤區(qū)域直觀明了，減少靶區(qū)勾畫的差異。Koulis 等[32]在首次腔內(nèi)后裝治療宮頸癌時采集MRI 和CT 圖像，然后進行融合，后續(xù)的治療采用CT 引導，以首次的MRI 圖像進行指導，但不融合，結(jié)果顯示，在確保歐洲近距離治療協(xié)作組（Groupe Européen de Curiethérapie，GEC）-ESTRO 推薦的危及器官劑量限制的同時，MRI 和CT 融合能夠提供相似和足夠的HRCTV覆蓋率。當MRI 限制了宮頸癌近距離放療的實施時，MRI 與CT 融合為局部晚期宮頸癌的近距離放療提供了一種替代方法[33]。

4 小結(jié)與展望

對于宮頸癌，目前中國大部分醫(yī)療機構(gòu)仍采用二維后裝治療，甚至相當部分醫(yī)院缺乏后裝設(shè)備，因此宮頸癌的近距離治療有待進一步普及。目前國內(nèi)臨床上常見的三維后裝治療是以CT 定位引導的治療，其對腫瘤的分辨率不高，因此在靶區(qū)勾畫方面具有一定的局限性，而MRI 定位時間長，費用昂貴，需要特殊的施源器，臨床治療中難以實現(xiàn)。對于腫瘤巨大、位置偏心及宮旁侵犯的宮頸癌患者，宮腔管、雙側(cè)陰道穹窿管和陰道柱等施源器難以達到靶區(qū)的完全覆蓋，此時組織間插植放療、3D 打印等技術(shù)可進一步提高靶區(qū)適形度，同時降低危及器官受量。但如何規(guī)范臨床治療、優(yōu)化宮頸癌近距離治療方案還需進一步研究探索。