心肺復蘇后腦功能預后評估指標研究進展

侯 宇，敖 雪，蘇 醒

（中南大學湘雅醫學院附屬海口醫院/海口市人民醫院重癥醫學科，海口 578208）

患者的心臟射血功能驟然停止，中斷循環，導致全身缺血缺氧，腦功能及呼吸停止的瀕死狀態稱為心臟驟停[1]。心肺復蘇是指針對病人的呼吸心跳停止時，迅速對患者采取一切所有恢復循環和呼吸功能的搶救措施[2]。隨著醫療急救水平的發展，心臟驟停患者經心肺復蘇后恢復自主循環的比率顯著升高，但仍有超過半數的患者在經歷復蘇后在院內死亡，且幸存者中部分患者存在不同程度的后遺癥[3]。心肺復蘇挽救生命后，心臟驟停造成的代謝紊亂和缺血-再灌注損傷可對患者的腦神經功能造成損傷，影響預后，這也是患者恢復自主循環后陷入昏迷甚至死亡的重要原因[4]。根據國內相關研究數據，院外心臟驟停、院內心臟驟停出院成活率分別為1.5%、9%，腦功能預后良好者占比分別為1%、6%[5-6]，因此，可靠的早期評估策略對心肺復蘇后患者腦神經預后評估及治療方案的制定具有重要意義。本文對心肺復蘇后腦神經預后評估措施及檢查手段進行綜述，以為臨床治療提供參考。

1 床旁檢查

體格檢查和臨床表現評估是腦功能預后評估中的常規手段，具有簡單、易操作的特征，目前，臨床應用較廣泛的檢查項目包括肌陣攣、瞳孔反射、角膜反射、疼痛趨避反應等。肌陣攣是身體部分肌群肌肉收縮或運動抑制而引起的短暫性、觸電樣的不自主運動，研究發現，若患者自主循環恢復后2 d內發生肌陣攣，則提示腦功能預后較差[7]，雖然尚無充分的證據證實其預測效能，但可將其作為腦功能不良預后判斷的參考指標之一。瞳孔反射是指瞳孔大小隨著光照強度變化而產生的反應，與動眼神經、視神經等有關，角膜反射是指在角膜外緣對角膜施以輕微刺激后眼瞼迅速閉合的反應，與面神經、三叉神經等有關。目前認為，若自主循環恢復后72 h以上仍無瞳孔反射或角膜反射，則提示較差的腦功能預后，但二者在心肺復蘇后短時間內對腦功能預后的預測價值不佳[8-9]。疼痛趨避反應與瞳孔反射對腦功能預后的預測價值類似，同樣僅適用于自主循環恢復72 h 后的評估，且其準確性受到肌松藥物應用的影響[10]。

2 生物標志物檢測

2.1 神經元特異性烯醇化酶（neuronspecifci enolase，NSE）

NSE 是特異性存在于神經內分泌組織和神經組織中的一種烯醇化酶同工酶，其化學性質穩定，且基本不受外界環境的影響[11]。血清和腦脊液中的NSE 濃度雖然極低，但是其在腦組織中活性最高[12]。發生心臟驟停大于4～6 min 時，腦組織發生缺血缺氧而使神經細胞受到損傷，NSE 則從受損的神經細胞中大量釋放，最終進入血液循環，且NSE 在血液中更具有較好的穩定性，故可在血清中檢測到其水平異常升高，因此，臨床常將血清NSE 作為腦損傷病情檢測和預后評估的參考指標[13]。心肺復蘇自主循環恢復后短時間內NSE 水平即有明顯變化，研究結果顯示，48 h 內自主循環恢復患者的的NSE 水平明顯較未恢復自主循環患者的低[14]，因此，臨床通常監測自主循環恢復后48～72 h 的NSE 水平[15]。既往一項研究顯示，自主循環恢復后24～48 h 血清NSE 水平＞70 μg·L-1提示較差的腦功能預后[16]，另有研究顯示，自主循環恢復后48～72 h 血清NSE ＞33 μg·L-1，對1個月后不良預后具有較高預測價值[17]。由于治療方案、研究設計、檢查方法不一致，NSE預測心肺復蘇后腦功能預后的臨界值尚無統一結論，相關研究還需進一步完善。

2.2 中樞神經特異蛋白（S100β）

S100β 蛋白是主要分布于神經膠質細胞的細胞液中，一種酸性結合蛋白，可在中性飽和硫酸銨溶液中完全溶解，其含量在腦組織中較為豐富，是除NSE 之外，應用最廣泛的腦功能預后評估生物標志物，正常情況下血清中S100β 含量極低，若血清中S100β 蛋白含量超過0.5 μg·L-1時表示膠質細胞受損。腦組織細胞受損時，S100β 從膠質細胞中釋放，突破血腦屏障進入血液，可在血清中檢測到其水平迅速升高[18]。血清S100β 水平可早期有效評估腦損傷，預測腦功能預后，一項研究顯示，心肺復蘇后24 h 血清S100β 水平預測腦功能損傷的敏感度超過85%，若復蘇后48 h血清S100β水平仍處于加高水平，則提示存在持續的缺血缺氧性腦損傷，此類患者可能預后較差[19]。生物標志物檢測是早期、定量評估腦功能損傷的方法，但因指標濃度受諸多因素的影響，如亞低溫治療造成的紅細胞溶解、血流動力學波動等因素均可能對檢測值造成影響[20]，故目前不推薦僅憑某一特定閾值評估預后情況。

3 神經影像學檢查

3.1 頭顱電子計算機斷層掃描（computerized tomography，CT）

頭顱CT 用于心肺復蘇后患者的評估，可通過測量灰質/白質比例，反映腦水腫程度等不良預后因素[21]。臨床實踐中通常于自主循環恢復后進行頭顱CT 檢測，以對病情進行初步評估，但其檢測結果不適合作為預后判斷的證據，原因是心肺復蘇后腦缺血缺氧性改變存在一定延遲，故自主循環恢復后即刻的頭顱CT 影像表現可能并無明顯異常，但可發現蛛網膜下腔出血、硬膜下血腫等，進而明確心臟驟停的病因，還可鑒別可能出現的顱內并發癥。頭顱CT 檢查的時機選擇對于腦功能預后評估閾值具有一定影響，根據既往某項研究，心臟驟停后24 h、48 h 頭顱CT 灰質/白質比例評估腦功能不良預后的最佳閾值分別為1.22、1.18[22]。另有研究認為，心臟驟停后24 h 以上的頭顱CT 檢測的預后預測效能更高，原因是隨著時間延長，腦組織損傷在頭顱CT上的表現更加明顯[23]。

3.2 核磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）

心臟復蘇后患者受損嚴重部位主要為額頂葉皮質、丘腦。MRI 液體衰減反轉恢復（fluid attenuated inversion recovery，FLAIR）序列及彌散加權成像（diffusionweightedimaging，DWI）序列可顯示皮質及皮質下病灶，進而評估腦損傷程度。既往針對心臟驟停患者缺血局部腦區MRI 表現的研究顯示，心臟驟停后72 h DWI 量化數據表觀彌散系數（apparent diffusion coefficient，ADC）評估腦功能不良預后的臨界值為650×10-6mm2·s-1，可將450×10-6mm2·s-1作為判斷患者生活是否可自理的臨界值[24]。

4 神經電生理監測

4.1 常規腦電圖（electroencephalogram，EEG）

EEG 是臨床應用最廣泛的神經電生理監測技術，腦損傷患者腦電活動與健康人群相比有顯著差異，且腦損傷越嚴重，腦電活動異常越顯著[25]。EEG 根據有無任務指令分為靜息態和任務態，心臟驟停后腦損傷患者的靜息態EEG 包括電靜息、低電壓、爆發抑制、癲癇樣活動等多種模式，根據活動表現可將患者分為良性、惡性或高度惡性三種模式類型，良性模式提示較好的腦功能預后，出現2 項或以上惡性模式或任1 項高度惡性模式則提示預后較差[26]。正常健康人群在常規EEG 監測過程中，若施加痛覺或聲音刺激，腦電活動發生顯著變化，而腦損傷或昏迷患者施加額外刺激后，EEG 腦電活動反應缺失甚至無反應，故任務態EEG 反應高度缺失提示較差的腦功能預后[27]。EEG 監測評估腦功能預后受諸多因素的影響，比如鎮靜藥物的應用可能會干擾判斷，且其僅對大腦皮層功能區的改變具有較高的敏感度，而無法對腦干功能損傷情況進行準確評估。振幅整合腦電圖（amplitude integrated electroencephalogram，aEEG）采用2 個或4 個頭皮電機記錄，在時間壓縮半對數標度上描繪腦電圖振幅，區別于常規腦電圖，aEEG 是一種簡化的連續監測腦活動的方法。目前，aEEG 已廣泛應用于新生兒監護病房的腦功能監測中，在成人腦功能評估中的應用則相關報道較少。近年來的一項研究顯示，aEEG對高血壓腦出血合并腦疝患者腦功能狀態及預后具有一定的評估和預測價值[28]，劉義等[29]的研究亦表明，aEEG 預測心臟復蘇患者腦功能損傷的準確度超87%，表明aEEG 能較好的用于心臟復蘇患者的早期預后評估。其操作簡單、受主觀因素干擾較小，適用于心肺復蘇后患者腦功能預后評估。可推廣使用。

4.2 腦電雙頻指數（bispectral index，BIS）

BIS 是融合頻域、時域、雙譜域的復合參數，將多個不同的EEG 參數通過功率、頻率綜合分析得到的信息擬合為0～100 的數字，癥狀狀態下BIS值為85～100，低于40 提示存在爆發性抑制的風險[30]。由于BIS 綜合了包含EEG 原始信息在內的諸多信息，因此，可更快速、準確判斷腦皮質功能狀況，其在意識狀態及鎮靜深度評估中的價值已得到充分證實[31]。缺血缺氧狀態下，腦組織細胞能量代謝出現異常，具體表現為細胞膜內外離子濃度、膜電位及細胞極化、除極發生異常改變，腦電圖隨之發生異常變化。BIS 為EEG 的衍生產物，可作為評估心肺復蘇后患者意識狀態的敏感度較高的指標。研究顯示，心臟驟停后患者的BIS 值與其腦功能預后存在顯著相關性，腦功能預后良好的患者BIS 值明顯高于腦功能預后不佳者，證實了BIS 對腦損傷預后的預測價值[32]。另有一項研究顯示，夾閉頸動脈阻滯腦血流灌注后，BIS 值迅速下降，而恢復灌注后，BIS 值則快速恢復正常[33]。心臟驟停后，腦組織灌注中斷，中斷時間超過6 min則引起不可逆的腦損傷，既往研究觀察心臟驟停后患者BIS 的變化，發現存活的患者BIS 值高于死亡者[34]。

復蘇期間BIS 值隨著患者血流動力學波動而改變，若復蘇期間BIS 值在30 以上，提示腦血流灌注良好。一項研究證實，心肺復蘇后患者格拉斯哥昏迷評分與BIS 值存在正相關性，當BIS 值＞80 時，患者極可能獲得較好的腦功能預后，若BIS 值在40～60 之間，患者有較大概率為植物狀態，而BIS值＜20，則生存概率極低[35]。另有一項研究顯示，以60 作為BIS 的臨界值，也即是BIS 值＜60 預測心肺復蘇后不良腦功能預后的敏感度高達100%，特異度為86%[36]。心臟驟停患者的臨床治療中，常在心肺復蘇后予以低溫、肌松劑等治療，以改善肌肉癲癇樣抽搐狀態，這些均可影響BIS 檢測值。但即便如此，BIS仍可作為心肺復蘇后早期持續監測指標，其可作為心肺復蘇后遠期腦功能預后評估指標。

4.3 誘發電位（evoked petential，EP）

EP 是指外部刺激所引發的腦電活動改變，其中臨床應用較為廣泛的是腦干聽覺誘發電位（brainstem auditory evoked potential，BAEP）、體感誘發電位（somatosensory evoked potential，SSEP）。BAEP是指腦干神經元在聽覺刺激下的電活動，腦干是對缺血缺氧敏感度相對較低的部位，故除了原發性腦干損傷之外，BAEP 缺失意味著中樞神經已經發生廣泛性損傷。既往研究對心肺復蘇后昏迷患者的BAEP 進行監測顯示，所有患者均存在1 個或以上BAEP 波形缺失，且預后不佳的患者同時缺失至少3個或以上波形[37]。但由于BAEP 只能反應腦干功能損傷情況，無法判斷大腦皮質功能狀態，因此，僅憑BAEP 無法對腦功能預后做出準確預測。SSEP 是指感覺神經沖動向脊髓后束-內側丘系-大腦體感皮層產生的傳導束及皮層的突觸后電位，其不受意識水平、睡眠、鎮靜藥物等因素影響[38]。SSEP 可反映脊髓后束、周圍神經和有關神經核、皮層感覺區的功能狀態，是反映腦干及大腦皮質功能的敏感度較高的指標。目前，臨床應用較多的誘發電位波形是SSEP 正中刺激產生的N20 波，可反映原始感覺皮質電位變化。既往對心臟驟停后昏迷患者的研究顯示，成功蘇醒的患者SSEP陽性率高于未蘇醒者[39]。另有研究顯示，缺血缺氧性腦病患者中，SSEP 為陰性提示較差的臨床預后[40]。

5 結語

心肺復蘇后合理選擇腦功能預后評估策略可為臨床判斷病情提供重要證據，對于指導臨床治療方案的制定、挽救患者生命、改善患者生存質量具有重要意義。雖然隨著醫學急救水平的提高，越來越多手段被應用于腦功能監護，但復蘇后的腦損傷程度和預后評估仍然是值得探討的課題。目前，心肺復蘇后腦功能預后評估的諸多相關研究可能存在診斷懷疑偏倚，結論僅供參考，若僅采用單獨一種評估方法，勢必存在一定的假性風險。心肺復蘇后患者的腦功能預后評估仍需以體格檢查和臨床神經系統表現為基礎，配合影像學檢查、生物標志物以及神經電生理檢查以進一步提高準確度。