原發性免疫缺陷患兒注意缺陷多動障礙多發原因調查與中西醫病因探討

郭思彤

原發性免疫缺陷病(primary immunodeficiency diseases,PID)是由于先天因素或遺傳因素導致免疫系統缺陷,機體抗感染免疫功能低下的一組臨床病癥。目前臨床已有430種PID被逐漸發現[1],并每年新發現10余種新的致病基因,總發病率在1∶10 000～1∶20 000[2],主要表現為反復或慢性感染、易患腫瘤及自身免疫性疾病為臨床特征。PID逐漸成為一個不罕見的罕見病。注意缺陷多動障礙(attention deficit hyperactivity disorder,ADHD)為臨床常見的心理障礙性疾病,主要癥狀為注意力缺陷,活動過度,沖動,認知障礙和學習困難。通過在PID患者群與患者溝通和觀察發現,患有PID的兒童中有部分患兒出現了ADHD的癥狀。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究在2021年11月份開始調查,以問卷調查的方法在全國PID患者群中(2013年由一位患者自發創辦)發布調查問卷,截至2022年4月份共收集68份調查問卷。其中68名(6～18)歲PID患者,包括62名免疫缺陷型為X-連鎖無丙種球蛋白血證(X-linked agammaglobulinemia,XLA)的患兒,1名免疫缺陷型為脂多糖反應性米色錨樣蛋白(lipopolysaccharide-responsive beige-like anchor protein,LRBA)復合雜合缺陷、2名聯合免疫缺陷(combined immunodeficiency disease,CID)、1名免疫缺陷型p85型缺陷、1名免疫缺陷型為LIg4型、1名原發性慢性肉芽腫病(chronic granulomatous disease,CGD)。由于臨床上多以XLA型最常見,其余基因型較為少見,故此次調查符合年齡條件的其余罕見免疫缺陷類型人數較少。為排除由于基因型對數據結果的影響,故此篇文章統計68名患兒的發病率外再剔除其中6名罕見基因型患兒的數據,再以62名XLA基因型患兒的患病率進行統計分析。

1.2 診斷標準 本次研究使用問卷調查以及與患者家長線上交流的方式進行,問卷表為由患兒家長自發填寫的SNAP-Ⅳ量表(家長版)[3]作為篩選工具,該中文版的斯諾佩評估量表(Swanson,Nolan,and Pelham-Ⅳ rating scales,SNAP-Ⅳ)教師和父母版由中國臺灣學者高淑芬編譯,該量表各條目與2013年5月美國精神病學會正式出版《精神障礙診斷和統計手冊》第4版(diagnostic and statistical manual of mental disorders,DSM-Ⅳ)ADHD診斷標準相一致[4]。該量表共26題,其中又分為3個分量表,包括:(1)注意力不集中量表(題目1～9);(2)多動-沖動量表(題目10～18);(3)對立違抗性量表(題目19～26)。此表是ADHD篩查、輔助診斷積極治療療效與癥狀改善程度評估的重要工具,臺灣學者曾在臺灣多個地區對此量表進行心理測量學分析[5-6],大陸學者周晉波等[7]也對父母版量表進行信效度評價,結果均證實該表具有可靠的信效度。此次調查除問卷26個SNAP-Ⅳ量表問題外,還增加了額外調查問題,如患兒的年齡、患兒的性別、免疫缺陷類型以及有無經過專業醫師面診確診ADHD、有無其他精神疾病史等問題。

具體診斷標準如下:SNAP-Ⅳ中26條題目中每條的癥狀評定采用Likert4分法(選項A“完全沒有”記0分,選項B“有一點點”記1分,選項C“還算不少”記2分,選項D“非常的多”記3分)。通過計算注意力不集中量表(題目1～9)、多動-沖動量表(題目10～18)以及對立違抗性量表(題目19～26)這3個分量表中的總項目得分總和除以量表的項目數來表示平均得分。評分越高,癥狀越嚴重。根據SNAP-Ⅳ自評量表評分標準將對象劃為輕、中、重度注意缺陷三種類型,均分等級劃分為:輕度(1～1.5分)、中度(>1.5～2分)、重度(>2分)。

2 結果

2.1 總樣本68名免疫缺陷患兒的ADHD發病情況 68名PID患兒中有15名患有ADHD,發病率為22.05%,其中男童12名,女童3名。15名患兒中輕度7名,中度6名,重度2名。

2.2 在68名患兒中62名XLA型免疫缺陷患兒中的發病情況 在68名樣本中其中62名免疫缺陷類型為XLA的免疫缺陷患兒中有12名患有ADHD,發病率為19.35%,其中男童11名,女童1名。12名患兒中輕度7名,中度3名,重度2名。

在其余6名基因型不為XLA的不同免疫缺陷型患兒中共有3名為中度ADHD患者,但由于樣本數量過少,因此不作為參考依據。

3 討論

本調查數據可見,PID患兒群體中ADHD存在高發的趨勢,且經過與患者家屬交談與問卷統計,問卷評分結果為中度、重度的XLA型免疫缺陷患兒均在當地經過專業醫師確診為ADHD。下文將從中西醫兩方面分析其高發的原因。

3.1 中醫病因病機 ADHD為人們常提及的小兒多動癥,多動癥的病因病機最早可追溯到中醫經典《素問·生氣通天論篇第三》“陰者,藏精而起亟也;陽者,衛外而為固也。陰不勝其陽,則脈流薄疾,并乃狂”提出了若是陰陽失衡,陽盛陰衰,經脈中氣血流動快速,甚至會出現神志狂亂的表現。現代醫家概括小兒多動癥的病因病機為風、火、痰、瘀、虛;且可由兒科名家萬全提出的“三有余四不足”將病變部位定位肝、心、腦、腎[8]?！端貑枴り庩枒蟠笳撈谖濉?“風勝則動”,風邪入侵可引動肝風;“南方生熱,熱生火,火生苦,苦生心”,心為火臟,《素問·靈蘭秘典論篇第八》“心者,君主之官也,神明出焉”,“諸熱瞀瘛,皆屬于火”,肝熱乘心,母病及子或水虧火旺,心腎不交都可致其發病;《脾胃論》“脾胃既虛,不能升浮,為陰火傷其生發之氣,榮血大虧,榮氣伏于地中,陰火熾盛,日漸煎熬,血氣虧少;且心包與心主血,血減則心無所養,致使心亂而煩”因此,凡脾虛者,氣血不足,可致患者煩躁不安,心氣浮躁;腎者藏精,生骨髓,髓生肝,PID患兒先天稟賦不足,體弱多病,腎精薄弱,腦髓失充,另有腎精虛損可致肝血不足,陰不制陽,在肝腎陰虛的基礎上出現虛陽上擾,則患兒可能會表現為脾氣急躁易怒,記憶力減退等癥狀。另有劉向哲等[9]通過對中醫“先天”的概念和現代醫學心理學相結合的研究發現一個人的心理特征,即智力、能力、性格,人格、氣質、行為等與其先天稟賦有著緊密的聯系,稟賦形成于出生之前,但也受后天環境的影響[10]。

3.2 西醫病因病機 對于西醫學病因,國內外學者雖做了大量研究調查,但都未有明確的結論,目前綜合各學者的研究報告,ADHD由遺傳、社會、心理、環境等多因素共同作用導致。

第一,遺傳因素是導致患兒首要、基礎的因素,結合目前對ADHD家族史、雙生子、寄養子等遺傳研究表明,ADHD患兒同胞患該疾病的概率為65.0%,該病具有明顯的遺傳傾向[11]。此外,目前分子遺傳學的研究已發現多個基因位點與ADHD存在相關性,許多不同的基因變異累積是導致此類疾病發生的原因之一[12]。

第二,神經系統解剖因素,國內外學者通過用頭顱MRI對比ADHD患兒與正常兒童的大腦結構,發現ADHD患兒有腦容量的變化以及腦功能的損害[13-14]。

第三,在神經生理因素方面是中樞神經系統(主要為前額葉)的成熟延遲以及大腦皮質的覺醒不足,這也正與患兒癥狀會隨年齡增長而減輕相吻合[15]。

第四,神經生化因素,國內外學者對ADHD的神經生化的研究結果各有不同,各研究綜合證明ADHD與多遞質系統的異常有關,其中已有明確的結果表明兒茶酚胺中的多巴胺和去加腎上腺素在ADHD的發病過程中的起著關鍵作用[16]。除此之外還與5-羥色胺、興奮性氨基酸(谷氨酸、天冬氨酸)和抑制性氨基酸(γ-氨基丁酸、甘氨酸)等的功能失調有關。

第五,與其他因素有關,除以上因素外,ADHD與還與母親懷孕期間精神焦慮緊張、酗酒、吸煙以及進食含有大量色素、糖類、水楊酸等食物以及患兒多種微量元素和維生素的缺乏有關[17-18],的更值得注意的是家庭因素(包括父母親文化程度、父母親職業、家庭環境、家庭經濟狀況、父母親婚姻狀況等)、學校因素都是導致ADHD發病的主要原因[19-20]。

PID患兒除了上述的一些發病原因外,其ADHD高發的原因與PID也有相關性,目前尚未有文獻具體研究報道。但已經有實驗證據表明免疫缺陷會影響青少年的社會行為[21],該實驗用患有聯合免疫缺陷的小鼠(缺少功能性的T淋巴細胞和B淋巴細胞)通過實驗證明了先天性免疫缺陷的小鼠嚴重影響了其的社會行為和學習障礙,在我們調查的62名XLA型免疫缺陷患者,他們免疫功能最典型的免疫特點為B淋巴細胞的減少,而在XLA群體中ADHD的高發病率讓人十分懷疑與其B淋巴細胞的減少有相關性,在英國劍橋大學的一項實驗研究表明健康的腦膜同時包括單核細胞和T、B細胞,該實驗證明了較低的腦膜B細胞數量與更嚴重的異常社會行為表現具有相關性,B細胞的缺乏會導致行為異常[22],這些大腦行為與免疫的研究結果更加為原發性免疫缺陷患兒中ADHD的高發病率與兩者之間的相關性提供依據。除此之外,值得關注的是有著B細胞免疫缺陷的PID患兒,例如XLA型患兒,由于患兒外周血B淋巴細胞明顯降低,免疫球蛋白IgA、IgG、IgM等免疫球蛋白全面低下,從而導致患兒易患呼吸系統感染性疾病以及并發癥包括肺炎、支氣管炎、鼻-鼻竇炎、中耳炎等[23],在調查的所有患兒中由于缺乏各種免疫球蛋白,從出生后均一直伴隨著反復的上呼吸道感染,在以往的研究中,陳資伶等[24]首次研究報道了ADHD與反復上呼吸道感染存在相關性,結果顯示在ADHD兒童中反復上呼吸道感染的患病率為非ADHD兒童的1.769倍,此篇調研報道對本文的調研結果具有重要的支持意義。其中鏈球菌感染導致的自身免疫性神經精神障礙被認為是抽動障礙的一個特殊亞型[25]。從環境、心理的因素來看,所有XLA型PID患兒由于需要每月免疫球蛋白代替治療,家庭每月支出巨大,又易患病毒細菌感染而經常導致一些感染性疾病,例如鼻炎、支氣管炎、肺炎等,父母對孩子的身體狀況時常會感到焦慮,認為自己的孩子是脆弱的。這種家長對患有慢性病的兒童的心理現象也經常出現在疾病與兒童心理相關研究報道中,格林和索爾尼特在1964年用“perceptions of child vulnerability”即“兒童脆弱性的感知”來描述父母對孩子健康的焦慮,他們的社會實驗調查與分析結果表明這些父母的焦慮會導致孩子的行為問題[26]。

綜合以上原因均可能導致PID兒童出現兒童相關心理障礙問題,因此更應該重視對原發免疫缺陷患兒的關注與日常心理調護。目前國內外尚未有過關于原發性免疫缺陷患兒ADHD的相關報道,本研究與結果顯示了對PID患兒的ADHD防治要做到多方面的干預,例如減少上呼吸道感染的發生,增加對父母的積極心理教育,營造良好的家庭氛圍等都十分關鍵。